缺氧性肺血管收縮在單肺通氣中的研究進展

王志瑤，方育，楊文燕

(昆明醫科大學第一附屬醫院麻醉科，昆明 650032)

缺氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)是肺血管系統對急性和持續肺泡缺氧的重要反應。活性氧類(reactive oxygen species，ROS)是HPV的細胞氧信號[1-2]。低氧使線粒體電子傳遞鏈復合物Ⅲ產生ROS，并將其釋放到膜間隙，增加的ROS激活許多下游靶標，最終導致細胞內鈣離子濃度增加和肺動脈平滑肌細胞收縮[3-4]。HPV作為一種生理性的防御機制，在單肺通氣過程中發揮著重要作用。因此，關于HPV在胸科手術單肺通氣中的意義也逐漸受到關注，并促使了學者對影響HPV的麻醉藥物、麻醉方式以及其他可能相關因素的研究。但能否通過增強HPV減少肺內分流，優化通氣血流比，從而改善單肺通氣期間患者的氧合，減少低氧血癥的發生，進一步優化胸科手術中單肺通氣患者的麻醉管理仍需探索。現就麻醉藥物、麻醉方式對HPV的影響，HPV在單肺通氣中的研究進展予以綜述，希望為胸科手術單肺通氣患者圍手術期用藥提供新的思路及方案。

1 麻醉中使用的藥物對HPV的影響

1.1常用血管活性藥物對HPV的影響 α1腎上腺素能受體激動劑是臨床常用的血管活性藥物之一，人體不同部位血管表面α1受體分布不同，縮血管藥物反應也不同。如冠狀動脈α1受體密度較低，肺動脈、腎動脈和肝動脈α1受體密度較高。α1受體激動劑(如去甲腎上腺素或去氧腎上腺素)是臨床常用的血管活性藥物，可引起肺血管收縮，有效增強HPV。需要注意的是，體內常用血管活性藥物對肺血管無特異性，而是有效的全身血管收縮劑，因此改善氧合作用的能力有限；同時，去氧腎上腺素是非選擇性α1受體激動劑，可同時激動α1和β1受體，并可隨作用受體的不同而產生不同的效應。有大量證據表明，盡管α和β腎上腺素能受體都在肺血管中表達，但其肺交感神經支配功能尚不清楚[5-8]。早期的研究發現，去氧腎上腺素可改善半數急性呼吸窘迫綜合征患者的氧合作用，其可能機制是增加循環內一氧化氮，使肺血流重新分布[9]。一項關于血管收縮劑在急性呼吸窘迫綜合征中的作用的研究發現，使用去甲腎上腺素的患者氧合指數并沒有改善，并認為去甲腎上腺素有導致非特異性彌漫性全身血管收縮的作用，對HPV影響并不明確[10]。有病例報告顯示，1例使用去氧腎上腺素單肺通氣兒科患者的氧合作用顯著改善，且低氧血癥得到糾正[11]。有研究認為，去氧腎上腺素并不能增強單肺通氣期間的HPV，它可以穩定患者的血流動力學，但無法改善單肺通氣期間患者的氧合[12]，該研究被認為是第一個評估去氧腎上腺素輸注對單肺通氣期間氧合作用及其他血流動力學指標的臨床影響的研究。但該研究未分析去氧腎上腺素對心排血量以及肺內分流的影響，而這兩個因素可能直接影響氧合。上述研究表明，由于腎上腺素能受體的多樣性和使用劑量不同，兒茶酚胺對HPV的影響具有可變性。目前，不同研究中血管管活性藥物對增強單肺通氣期間HPV以及改善氧合的研究結果尚不一致，仍需進一步研究。

1.2右美托咪定對HPV的影響 右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，作為全身麻醉的輔助用藥在圍手術期使用。有研究表明，與單獨的揮發性麻醉劑相比，臨床劑量的右美托咪定與異氟醚相結合可以抑制氧化應激并增加一氧化氮釋放，從而減少肺內分流并改善單肺通氣期間的氧合作用[13]。一氧化氮是肺循環中重要的內皮源性舒張因子，主要經內皮型一氧化氮合酶的作用在肺循環中的肺動脈內皮細胞的產生。研究發現，吸入一氧化氮可以降低通氣肺區域的局部血管阻力，減少肺內分流并改善動脈氧合[14]。而右美托咪定抑制氧化應激和恢復抗氧化防御系統的能力可能是單肺通氣期間右美托咪定增強HPV的重要機制。一項薈萃分析提出，右美托咪定通過三個途徑改善氧合，①右美托咪定減少全身麻醉藥的用量，減弱全身麻醉藥對HPV的抑制；②右美托咪定增加血液中一氧化氮的濃度，擴張通氣側肺血管，減少肺內分流和增加氧合；③右美托咪定通過靶向血管平滑肌中的α2B受體并誘導非通氣側肺血管收縮來直接增強HPV，從而改善通氣血流比和氧合功能[15]。但最新研究認為一氧化氮在HPV中并沒有發揮主要作用[16]。

1.3吸入及靜脈麻醉藥物對HPV的影響 早期研究認為，所有揮發性麻醉藥物均以劑量依賴性方式抑制HPV，可能機制是吸入麻醉藥通過激活內皮型一氧化氮合酶使肺動脈擴張。Zheng等[17]比較丙泊酚聯合硬膜外麻醉和異氟醚聯合硬膜外麻醉對單肺通氣3 h以上患者肺內分流和動脈氧合的影響發現，在單肺通氣開始后，異氟醚組的分流分數值顯著高于丙泊酚組。Cho等[18]比較地氟醚-瑞芬太尼與丙泊酚-瑞芬太尼對單肺通氣中動脈氧合影響的前瞻性研究發現，地氟醚-瑞芬太尼組單肺通氣期間的動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)顯著低于丙泊酚-瑞芬太尼組，推測可能由于地氟醚對HPV的抑制作用強于丙泊酚。然而，Sheybani等[19]比較丙泊酚和異氟醚在單肺通氣后氣體交換參數的結果顯示，單肺通氣15 min后，兩組呼氣末二氧化碳和動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)差異有統計學意義，而兩組間PaO2、血氧飽和度和PaCO2-呼氣末二氧化碳梯度差異并無統計學意義；結果提示，丙泊酚或異氟醚似乎對單肺通氣后動脈氧合無顯著影響，但該研究并未測量肺內分流分數、灌注或肺動脈收縮壓，因此很難斷定吸入麻醉藥對單肺通氣期間HPV的影響。吸入麻醉藥物可以減少中性粒細胞和血小板的聚集，并抑制炎癥因子的釋放，從而產生一定的肺保護作用，減少術后肺部并發癥的發生[20-22]。吸入麻醉藥物能夠抑制HPV，增加肺內分流并降低氧合指數，故在接受單肺通氣胸科手術患者中的作用可能優于靜脈麻醉[23]。因此，在臨床實踐中，還需要根據具體情況確定吸入麻醉藥物的應用。

常見的靜脈麻醉藥物并未顯示出對HPV的抑制作用。與七氟醚相比，丙泊酚能夠改善食管切除術[24]或開胸肺葉切除術[25]患者單肺通氣期間的氧合，使肺內分流減少。Van等[26]以6～12 mg/(kg·h)速度靜脈輸注丙泊酚對胸外科手術患者行全身麻醉，并在單肺通氣開始后20、30、45 min時，將丙泊酚靜脈輸注速度分別調整至6、10、12 mg/(kg·h)，在單肺通氣60 min后停止輸注丙泊酚，通過觀察丙泊酚劑量增加對患者HPV的影響發現，丙泊酚輸注期間未見PaO2、混合靜脈氧分壓(partial pressure of oxygen in mixed venous blood，PVO2)、心排血量、肺動脈壓的變化，表明丙泊酚對HPV無抑制作用。Abe等[27]將需要長期單肺通氣的食管手術患者隨機分為兩組，經麻醉誘導后用異氟醚或七氟醚維持麻醉，在單肺通氣開始后停止吸入麻醉藥后用丙泊酚行麻醉維持，并在呼氣末吸入麻醉藥濃度低于0.1%時測量相關數據，結果發現，兩組患者從吸入麻醉藥轉為丙泊酚后分流分數均明顯下降；另外，與異氟醚和七氟醚相比，單肺通氣期間采用丙泊酚維持麻醉可以獲得更高的PaO2，表明丙泊酚改善了單肺通氣期間的氧合并減少了肺內分流。

阿片類藥物，如嗎啡、丁丙諾啡和芬太尼已證實對HPV無影響，可在單肺通氣期間安全使用。瑞芬太尼在貓肺血管床中表現出血管舒張作用，該作用可能由組胺受體和阿片受體敏感途徑介導，因此瑞芬太尼可能具有潛在的HPV抑制作用[28]。Ryu等[29]將瑞芬太尼的效應室靶濃度分別設為0.5、1、2、4 ng/mL，觀察復合丙泊酚的全憑靜脈麻醉下瑞芬太尼對單肺通氣期間動脈氧合的影響，結果顯示，單肺通氣后15 min和單肺通氣后30 min的平均PaO2顯著低于雙肺通氣時，但四組間每個時間點比較均無顯著變化，表明瑞芬太尼的效應室靶濃度≤4 ng/mL可安全用于單肺通氣期間全憑靜脈麻醉的維持。

2 全身麻醉期間的HPV

胸壁和膈肌形狀、區域肺順應性和人工通氣的變化都會導致全身麻醉期間的異常通氣血流匹配。HPV在正常生理范圍內(成年人PaO2：40～100 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)反應活躍，并與缺氧嚴重程度以及缺氧肺組織的數量成正比。若30%～70%的肺組織出現缺氧，HPV達到最大值。HPV的主要刺激似乎是肺泡氧分壓，對于人體來說，肺泡氧分壓不僅受肺泡通氣的影響，還受肺毛細血管氧分壓的影響，即PVO2。在正常PVO2水平下HPV最大，但PVO2處于高或低水平時，HPV被抑制。在全身麻醉期間還有一些影響HPV的因素，包括心排血量、缺氧持續時間、PaCO2、體溫、并發癥以及麻醉藥物使用情況和患者狀況[30]。

3 HPV在單肺通氣中的意義

單肺通氣通常用于胸科手術，使患側肺部塌陷便于暴露術野和手術操作。胸外科手術中的低氧血癥定義為脈搏血氧飽和度<0.85～0.90，當患者以1.0的吸入氧分數(fraction of inspiration O2，FiO2)進行通氣時，低氧血癥還可以定義為PaO2<60 mmHg，此時需要麻醉醫師的干預。目前，單肺通氣期間低氧血癥的發生率低于4%，其原因可能為①改進的肺隔離方法，常規使用纖維支氣管鏡定位雙腔氣管導管的位置，可以在單肺通氣期間改善通氣，有效地改善因導管位置不佳導致的低氧血癥；②對單肺通氣生理學的深入了解；③改進的麻醉藥物和技術，有效減少單肺通氣期間的HPV抑制[31]。

手術側的不同決定了術中采用哪側肺行單肺通氣，有研究報道，當單肺通氣期間以FiO2為1.0通氣時，右肺和左肺PaO2的差異為110 mmHg(280 mmHg比170 mmHg)，其原因主要是右肺容積較左肺大約10%，所以左側進胸手術期間的氧合作用較右側進胸手術期間更好。當單肺通氣啟動時，非通氣側肺塌陷，肺泡氧氣減少，低氧血癥開始形成。在單肺通氣期間，當患者以FiO2為1.0行通氣時，非通氣側肺的持續灌注和通氣側肺的不充分擴張可能引起肺內分流或相關的血流動力學變化。單肺通氣期間的低氧血癥由分流和通氣灌注的不匹配引起。在雙肺通氣期間，患者的PaO2為350～400 mmHg；在FiO2為1.0的單肺通氣情況下，PaO2為150～200 mmHg。胸科手術患者的體位通常為側臥位，在這種體位下，肺血流的比例分布為：通氣側肺(非手術肺)接受約60%的肺總血流量(更多灌注)，而非通氣側肺(手術肺)接受約40%的肺總血流量；當單肺通氣被建立時，非通氣側肺的肺泡氧顯著降低，單肺通氣啟動，其中增加的肺血管阻力將血流轉移至通氣側肺，從而減少分流，改善低氧血癥，這是一種早期的雙向反應，通常在幾秒鐘內開始，在臨床實踐中，如果通氣肺不發展至肺不張并維持心排血量，則PaO2通常在單肺通氣開始后20～30 min達到最低水平，在隨后1～2 h逐漸增加[32]。

HPV是一種自動調節反射機制，可使通過非通氣側肺的肺部血流減少40%～50%，并將此部分血流轉移至通氣側肺。單肺通氣的病理生理學與機體調整肺動脈血流重新分布的能力有關。某些因素可能阻礙肺動脈血流在通氣肺組織的重新分布，如HPV以及非通氣側肺塌陷會增加肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)，血流分布傾向于通氣側肺。而通氣側與非通氣側胸腔之間的氣道壓力梯度有助于血流分布于非通氣側肺。外科手術與心排血量對通氣側肺組織具有雙向作用，可增加或降低通氣側肺組織的血流分布。單肺通氣期間，應盡量保持上肺PVR的最大化以及下肺PVR的最小化。在單肺通氣的臨床模型中，肺不張的機械效應與肺動脈血流的轉移無法作為單一因素進行研究。肺容量對PVR有很大影響，兩者呈雙曲線相關，由于較大的肺血管阻力的增加，當肺容量為功能余氣量時，PVR最低；當肺容量降低至殘氣量時，PVR反而增加；由于肺泡間肺血管阻力增加，當肺容量超過功能余氣量增至肺總量時，PVR也增加。然而，由于氣道壓力的差異，單肺通氣期間的HPV和肺不張均較重要，通氣肺和非通氣肺之間形成氣道壓力差。在單肺通氣開始時，與通氣肺相比，非通氣肺平均氣道壓力的突然降低，使肺血流更傾向于優先分配到非通氣肺，導致通氣側肺呼氣末二氧化碳的短暫降低，隨后HPV和非通氣側肺塌陷通過增加PVR使通氣側肺的肺血流增加[33]。在單肺通氣期間，應盡量達到肺血流重新分配的最佳化，以保證通氣側肺容量盡可能接近功能余氣量，且非通氣側肺更易于塌陷以增加PVR。因此，在單肺通氣期間以盡可能地接近功能殘氣量是通氣側肺管理的重要方式，這種措施有助于優化肺血流分布，改善動脈氧合作用[34]。

患者肺內分流引起的通氣-血流不匹配是單肺通氣期間低氧血癥的主要原因。傳統方法是根據Fick原理的計算分流分數，通過置入動脈導管和Swan-Ganz導管獲得動脈和混合靜脈血樣。但對于大多數胸外科手術治療患者，不必要置入Swan-Ganz導管，因此需要尋找一種評估肺內分流的非侵入性方法，及時了解分流變化，以預防和治療單肺通氣期間患者的低氧血癥。有研究認為，可通過經食管超聲心動圖估計非通氣側肺的分流[35-36]。單肺通氣期間非通氣側肺血流量是肺內分流的主要組成部分，因此，可用“非通氣側肺血流量/肺總血流量”表示分流分數。有研究納入15例行單肺通氣胸外科手術的成人患者，分別在單肺通氣前、單肺通氣后30、60 min采用食管超聲心動圖獲得雙側肺上肺靜脈血流圖和主肺動脈血流圖，并測定上肺靜脈速度時間積分，同時行血氣分析，用雙側上肺靜脈速度時間積分計算分流分數，結果顯示，在單肺通氣后，通氣側上肺靜脈速度時間積分顯著增加，在非通氣側上肺靜脈速度時間積分顯著減少；且分流分數與PaO2之間也存在顯著線性相關[37]。因此，對于可使用食管超聲心動圖評估接受單肺通氣患者的肺內分流，食管超聲心動圖有望用于單肺通氣期間低氧血癥的預測。

4 硬膜外麻醉對HPV的影響

HPV通常被認為是控制血流重新分布的因素，以防止PaO2過度降低并優化單肺通氣期間的肺氣體交換。許多因素可能會改變這種生理反應，選擇麻醉方案時應考慮對氧合或HPV的影響。然而，有關局部麻醉藥或阿片類藥物的胸段硬膜外麻醉(thoracic epidural anesthesia，TEA)對影響單肺通氣期間HPV反應的實驗和臨床研究很少。單肺通氣期間的最佳麻醉管理尚未明確確定。一項比較TEA聯合全身麻醉與單純全身麻醉對單肺通氣期間氧合和肺內分流影響的薈萃分析顯示，TEA使單肺通氣30 min內的心率和全身血管阻力顯著降低；同時，平均動脈壓和平均肺動脈壓在整個單肺通氣期間持續顯著降低，直至再次雙肺通氣；而在雙肺通氣期間，TEA并未顯著影響肺內分流；從雙肺通氣到單肺通氣，TEA患者PaO2、血氧飽和度降低不明顯，而分流分數和平均氣道壓增加；單肺通氣30 min后，靜脈血氧飽和度降低[38]。故認為，TEA通過交感神經阻滯引起的血管舒張作用抑制HPV，從而導致單肺通氣期間分流的增加和氧合的減少。Zheng等[17]研究顯示，單肺通氣180 min后，行TEA患者的肺內分流和PaO2無顯著差異，表明肺內分流和氧合作用不受硬膜外阻滯的影響，但應該注意TEA能夠抑制交感神經，并進一步擴張外周血管，從而影響循環。

5 小 結

HPV在單肺通氣期間的作用非常重要，麻醉醫師應該全面認識了解HPV的相關機制以及藥物、麻醉等因素對HPV的影響。關于HPV在許多臨床實踐領域中的作用還需要進一步臨床研究的證明。在麻醉管理的過程中，維持體溫、pH、PaO2、PaCO2和PVO2正常或接近正常水平將有助于增強HPV對氧合的作用。應盡量避免任何可能損害HPV的相關因素，包括可能減弱HPV的藥物，與此同時，可合理應用可能增強HPV的藥物(如α受體激動劑)，從而減少術中低氧血癥的發生，優化胸科手術中單肺通氣患者的麻醉管理。