表皮生長因子受體與非小細胞肺癌關(guān)系的研究進展

夏青，周茜寧，張琳，崔健

(解放軍總醫(yī)院京中醫(yī)療區(qū)檢驗科，北京 100120)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常見的惡性腫瘤，約占所有肺癌的85%，且多見于男性患者，嚴重威脅患者生命安全[1]。其病因復雜，吸煙、職業(yè)因素及環(huán)境污染等均是導致NSCLC發(fā)生的始動因素，患者自身因素、年齡、免疫等也與NSCLC密切相關(guān)[2]。目前NSCLC的治療主要根據(jù)腫瘤病理類型、臨床分期等采用不同的綜合治療模式，可在一定程度上改善患者臨床癥狀，延長患者生存時間，但個體基因及生理情況的差異，導致患者預后存在較大差異[3-4]。因此，采取科學有效的方式，早診斷、早治療，對改善患者預后具有重要意義。既往臨床診斷NSCLC的手段主要包括病理學、細胞學、醫(yī)學影像學等，雖然可提高NSCLC疾病的檢出率，但在制訂治療方案以及改善預后方面無顯著價值，應用受限[5-6]。隨著基因組學技術(shù)的發(fā)展，臨床逐漸對NSCLC的致癌基因展開研究。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種糖蛋白受體，多表達于細胞膜，由表皮生長因子激活，影響細胞的生長和分化。生理情況下，EGFR可在一定程度上促進細胞、新生血管生成；在腫瘤組織中，EGFR在細胞侵襲及黏附中發(fā)揮重要作用，且可在一定程度上介導腫瘤血管生成[7-8]。研究顯示，在NSCLC患者的血清中EGFR水平較高，且EGFR在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色[9]。現(xiàn)就EGFR與NSCLC關(guān)系的研究進展予以綜述。

1 EGFR的生物學功能及其在腫瘤中的表達

1.1EGFR的生物學功能 EGFR與表皮生長因子結(jié)合后可激活細胞核內(nèi)的基因，促進細胞分裂、增殖[10]。隨著EGFR基因被發(fā)現(xiàn)，關(guān)于EGFR在腫瘤中的研究也陸續(xù)展開[11]。EGFR結(jié)構(gòu)較為復雜，其一級結(jié)構(gòu)常表達于糖蛋白受體中，EGFR一旦被激活，其下游可產(chǎn)生大量信號分子，并激活許多參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的信號通路[12]。研究顯示，EGFR與表皮生長因子結(jié)合后可激活下游相關(guān)通路，在促進轉(zhuǎn)錄激活、細胞增殖、有絲分裂及抗凋亡等方面起重要作用[13]。但也有研究報道，EGFR介導細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導可以不依賴酪氨酸蛋白激酶的功能，這種信號轉(zhuǎn)導模式也解釋了針對EGFR激酶功能的相關(guān)靶向藥物無法在所有患者體內(nèi)發(fā)揮作用的原因[14]。此外，EGFR還可在表皮生長因子的刺激下轉(zhuǎn)移到線粒體，進入細胞內(nèi)部后發(fā)揮與酪氨酸蛋白激酶不同的功能，且EGFR在核內(nèi)聚集與炎癥反應、細胞增殖及腫瘤預后等生物學行為具有一定聯(lián)系[15]。

1.2EGFR在腫瘤中的表達 EGFR在多種腫瘤中高表達，不僅可促進細胞周期進程及腫瘤細胞增殖，還可促進血管增生，增強腫瘤細胞活動，進而調(diào)控細胞轉(zhuǎn)移。研究顯示，EGFR與其相應配體結(jié)合后可在一定程度上促進血管生成，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[16]。因此，近年臨床針對EGFR與腫瘤關(guān)系的研究逐漸增多。EGFR高表達可導致癌變，促進腫瘤細胞生長、侵襲及新生血管形成，且在腫瘤遠處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定作用。檢測血清EGFR水平對診斷結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌等均具有一定價值，可在一定程度上判斷疾病預后[17]。張丹峰等[18]通過分析EGFR表達與乳腺癌患者臨床病理狀況的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者EGFR的整體陽性率較高，且高表達組患者的復發(fā)率及無瘤生存率均低于低表達組，患者總生存時間與EGFR水平具有一定關(guān)系。可見，EGFR高表達可能參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，對判斷患者預后有一定價值。Kanayama等[19]選取一定量的胃癌標本并檢測EGFR發(fā)現(xiàn)，與EGFR陰性組患者相比，EGFR陽性組患者的生存時間較長；多因素回歸分析顯示，EGFR是導致胃癌患者預后不佳的獨立危險因素，推測EGFR可作為判斷胃癌患者預后的敏感指標。由此可見，EGFR在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，早期監(jiān)測患者EGFR水平，對判斷患者病情及預后十分重要。

2 EGFR與NSCLC的關(guān)系

2.1EGFR與NSCLC臨床病理的關(guān)系 NSCLC發(fā)病率較高，治愈率及5年生存率均低于20%，患者預后不佳[20]。研究顯示，很多臨床病理相關(guān)因素可能會影響肺癌患者的生存率，患者吸煙史、年齡等均可能是影響因素，但具體何種因素對NSCLC患者預后的影響最為顯著目前尚不明確[21]。中晚期肺癌最主要的特征為侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移受多種因素共同影響，腫瘤細胞可通過組織防護屏障進入血液，潛入靶組織或器官[22]。已有研究證實，EGFR在NSCLC患者中高表達，且在患者血清中大量存在，可作為判斷NSCLC患者病情及預后的參考指標，同時也為肺癌患者個性化治療方案的制訂提供重要依據(jù)[23]。EGFR在肺癌組織中呈高表達，目前關(guān)于EGFR與肺癌患者臨床病理關(guān)系的研究也取得了一定進展。覃玲艷等[24]選取50例NSCLC標本及10例正常肺組織標本，并通過免疫組織化學染色法檢測入選標本的EGFR水平，結(jié)果顯示，NSCLC標本中EGFR的陽性表達水平顯著高于正常肺組織標本，且EGFR與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理有關(guān)，而與臨床分期無顯著關(guān)系。可見，EGFR在NSCLC中高表達，影響腫瘤的生物學行為，故檢測NSCLC患者EGFR水平對評估患者腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預后均具有一定意義。但該研究也存在一定局限性(納入的樣本量較少、隨訪時間不足等)，導致結(jié)果可能存在一定偏差。因此，未來仍需展開大樣本、多中心的研究加以論證。

2.2EGFR水平對NSCLC的診斷價值 隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的提高、各項醫(yī)療設備的應用及普及，NSCLC的檢出率顯著提高[25]。但NSCLC早期難以診斷，致使NSCLC患者預后不佳，生存時間短，因此盡早鑒別和診斷NSCLC對疾病的早期治療意義重大[26]。既往臨床診斷NSCLC的方法較多，包括X線檢查、支氣管鏡檢查、細胞學檢查以及影像學檢查等。X線檢查有利于醫(yī)師觀察患者病灶的具體部位、大小以及病灶周圍組織的病變情況，可提高疾病檢出率，但不能幫助醫(yī)師判斷疾病分期，易延誤最佳治療時機，不利于患者預后，應用存在局限[27-28]。有研究顯示，支氣管鏡檢查可幫助醫(yī)師直接觀察NSCLC患者支氣管內(nèi)的病變情況，也便于臨床醫(yī)師進行細胞學、病理學檢查等，利于明確NSCLC的組織學類型，但支氣管鏡檢查為有創(chuàng)傷性操作，患者接納度低，誤診率也較高，故臨床應用受限[29]。隨著影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲、磁共振成像等已被用于NSCLC的鑒別診斷，CT具有分辨率高、掃描時間短、范圍大等優(yōu)點，也被廣泛應用于臨床NSCLC的鑒別診斷中。CT不僅可清晰顯示病灶的大小、部位、形態(tài)及數(shù)目等，還可顯示NSCLC與周圍組織的關(guān)系[30]。但CT局限于對腫瘤形態(tài)學方面的分析，診斷效能不佳。既往常通過淋巴結(jié)活檢、肺穿活檢等獲取小標本進行病理檢查確診，但這些方法獲取的腫瘤標本量少，且往往摻雜正常細胞或壞死細胞等，對診斷的準確性有一定影響。隨著血清學診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，血清學指標檢測逐漸被應用于疾病的早期診斷和療效評估中。而EGFR作為糖蛋白受體，近年不斷被用于腫瘤疾病的診斷及預后評估中。研究顯示，EGFR作為一種膜蛋白，在NSCLC的鑒別診斷中具有一定應用價值[31]。王開云等[32]研究顯示，通過檢測外周血EGFR表達，可在一定程度上提高NSCLC的檢出率，且診斷效能高。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞分泌的物質(zhì)，在惡性腫瘤中表達顯著增加，一些特異性腫瘤標志物對肺癌的早期診斷、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預后評估等均具有重要意義。糖類抗原125、血管內(nèi)皮生長因子等均是NSCLC傳統(tǒng)的血清學腫瘤標志物，其中糖類抗原125屬于糖蛋白抗原，半衰期短，代謝快，一旦腫瘤細胞浸潤導致組織結(jié)構(gòu)破壞，糖類抗原125便釋放入血，對判斷腫瘤生物學行為具有一定價值，但糖類抗原125容易受到機體炎癥反應及合并高血壓、糖尿病等基礎疾病影響，指標穩(wěn)定性不佳，用于早期NSCLC鑒別診斷的靈敏度和特異度均較低，診斷效能不佳[33]。EGFR作為常用血清檢測指標，在NSCLC中具有潛在的應用價值，可作為早期鑒別診斷NSCLC及評估預后的重要標志物[34]。秦建文等[35]選取74例NSCLC患者和40例健康對照者，分析血清EGFR檢測在NSCLC診斷中的應用價值，結(jié)果顯示，與健康對照者相比，NSCLC患者的血清EGFR水平顯著升高，且腫瘤TNM分期Ⅲ期、Ⅳ期患者的血清EGFR水平高于Ⅱ期患者。由此可知，血清EGFR水平異常升高對診斷NSCLC及評估患者預后具有一定價值，臨床可考慮將檢測EGFR水平作為診斷NSCLC、評估NSCLC預后的輔助方式之一。但該項研究仍存在一定的局限性，如未對血清EGFR水平診斷NSCLC的靈敏度、特異度以及準確性等進行研究，未具體明確血清EGFR水平診斷NSCLC的效能等。未來需進行大樣本、前瞻性、長時間的研究進一步驗證。

2.3EGFR在NSCLC預后評估方面的價值 NSCLC是常見腫瘤，病因復雜，早期無明顯癥狀，隨著疾病進展，患者出現(xiàn)咳嗽、咯血、呼吸困難等臨床癥狀。目前，以手術(shù)為主的綜合療法是治療早期NSCLC的主要方式。手術(shù)可完整切除腫瘤病灶，為其他治療創(chuàng)造有利條件，延長患者生存時間，提高生存質(zhì)量。但NSCLC患者的治療、預后取決于腫瘤分期，NSCLC病情具有隱匿性，約75%的NSCLC患者臨床確診時已為中晚期，多數(shù)患者確診時已錯過手術(shù)治療最佳時機，5年生存率較低，預后不佳[36]。此外，由于患者基因及生理情況的差異，預后也存在較大差異，故尋求科學有效的指標，早期預測、評估NSCLC患者的預后狀況至關(guān)重要[37]。目前，雖然很多研究已證實EGFR在肺癌患者中呈高表達，但關(guān)于EGFR在患者預后評估中的具體價值還存在爭議[38]。有研究顯示，血清EGFR水平越高，患者總生存時間越短，預后越差，提示EGFR水平升高與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有一定聯(lián)系[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR水平與NSCLC患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理組織學類型等無直接關(guān)系[40]。王勇等[41]通過檢測患者EGFR水平發(fā)現(xiàn)，與健康對照組、肺部良性病變組相比，NSCLC組患者的EGFR水平顯著升高；進一步通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前EGFR水平升高受多種因素共同影響，患者的吸煙史、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均是可能的影響因素；而經(jīng)生存分析發(fā)現(xiàn)，與低水平EGFR患者相比，高水平EGFR患者的總生存時間延長，因此高水平EGFR可能是患者預后的影響因素。可見，EGFR水平與NSCLC患者預后存在一定關(guān)系，可能是NSCLC患者預后不良的風險因子，早期檢測血清EGFR水平對判斷NSCLC患者預后具有重要意義。但該研究也存在一定的局限性，如主要討論了術(shù)前血清EGFR水平與預后的關(guān)系，并未考慮術(shù)后EGFR水平動態(tài)變化對NSCLC患者生存時間的影響，因此研究結(jié)果的真實性和準確性仍需大樣本、前瞻性、多中心的研究加以證實。

2.4EGFR指導NSCLC分子靶向治療 臨床對于NSCLC早、中期患者常采用根治性手術(shù)治療，對晚期患者則采取手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療方案進行治療，但仍有部分患者經(jīng)過常規(guī)方案治療后預后不佳。研究顯示，EGFR基因突變與NSCLC患者治療的整體獲益具有密切聯(lián)系，與其他患者相比，攜帶EGFR敏感性基因突變的NSCLC患者無病生存期延長，且預后較好[42]。可見，EGFR基因突變檢測可為臨床選擇合理靶向藥物治療NSCLC提供指導和依據(jù)。目前手術(shù)仍是治療NSCLC的主要方式，但手術(shù)的可行性受腫瘤大小、位置等限制。EGFR突變型NSCLC是由癌基因驅(qū)動，EGFR通過信號通路激活下游抗細胞凋亡的相關(guān)信號因子，起到促進腫瘤細胞增殖的作用。有研究顯示，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是近年治療晚期NSCLC的重要靶向藥物，其中一代、二代EGFR-TKI可延長腫瘤患者的生存期，三代EGFR-TKI可在一定程度上抑制突變型腫瘤進展，四代EGFR-TKI目前仍在臨床試驗階段，故將EGFR-TKI作為NSCLC患者的輔助治療，可顯著提高患者的生存率[43]。但EGFR-TKI在用藥后期可能會產(chǎn)生各種耐藥性，導致療效降低。因此，臨床應通過動態(tài)監(jiān)測血清中EGFR基因突變情況，實時監(jiān)測腫瘤變化，并適當調(diào)整治療方案，進一步提高臨床療效。

3 小 結(jié)

近年隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展，NSCLC的總體療效顯著提高，但仍有部分患者經(jīng)手術(shù)或放化療等方案治療后預后不佳。因此，尋找其他新型指標評估NSCLC患者的療效和預后至關(guān)重要。EGFR與腫瘤細胞侵襲、轉(zhuǎn)移及增殖等具有密切聯(lián)系，可幫助臨床醫(yī)師早期診斷NSCLC、制訂合理的治療措施。此外，早期監(jiān)測血清EGFR水平還可指導NSCLC治療方案的設計，對實施分子靶向治療具有重要的指導價值。但目前關(guān)于EGFR在惡性腫瘤中的具體作用機制尚未完全明確，相關(guān)研究較少，且部分研究存在樣本量少、質(zhì)量控制不佳等情況，故具體結(jié)論未來需進一步研究證實。