丙戊酸鈉聯合拉莫三嗪致中毒性表皮壞死松解癥1例

趙亞錚，李婷婷

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，女，31歲，抑郁癥病史3個月余，自述規律口服丙戊酸鎂治療，半個月前改為丙戊酸鈉(一日2次，上午1次250 mg，晚上1次500 mg)和富馬酸喹硫平(每晚1次，每次200 mg)，10 d前加用拉莫三嗪(初始劑量為每日12.5 mg，第7天加量至每日25 mg)。加用拉莫三嗪第7天，患者頸部出現片狀水腫型皮疹伴瘙癢，體溫最高39.6 ℃，皮疹數小時內蔓延至顏面部、軀干、四肢，部分皮疹融合成大片并出現散在破潰和滲液，口腔黏膜糜爛，無法進食。2019年10月8日在外院就診，予以馬來酸氯苯那敏、注射用維生素C及復方氯化鈉(林格液)等對癥處理，病情未見明顯好轉，2019年10月9日到我院就診，所有藥物已停用3 d，門診以多型紅斑收入院。患者無食物藥物過敏史。

入院體格檢查：患者神志清醒，體溫39.4 ℃，脈搏110次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓99/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮膚科情況：面部、軀干見較廣泛分布大小不一片狀水腫性暗紅斑、斑丘疹，部分紅斑基礎上見散在小水皰；四肢見散在小片狀紅斑、斑丘疹；口腔黏膜腫脹，見散在糜爛面，上覆較多黃白色分泌物；眼部、外陰、肛周見片狀糜爛面，眼部結膜明顯充血。實驗室檢查：白細胞計數14.60×109·L-1，中性粒細胞百分比87.2%，中性粒細胞12.73×109·L-1，淋巴細胞% 4.2%，單核細胞1.22×109·L-1，血鉀3.48 mmol·L-1，血鈉135.2 mmol·L-1，血鈣2.09 mmol·L-1，高密度脂蛋白0.82 mmol·L-1，碳酸氫根20.2 mmol·L-1。肝功能無明顯異常。血糖測定6.48 mmol·L-1。超敏C反應蛋白265.9 mg·L-1，鐵蛋白238.6 μg·L-1，白細胞介素6(IL-6)311.50 pg·mL-1。降鈣素原3.41 ng·mL-1。凝血功能：D-二聚體定量1.12 μg·mL-1FEU，凝血酶原時間14.9 s，纖維蛋白原5.27 g·L-1，活化部分凝血活酶時間51.6 s。尿常規：紅細胞(隱血)2+，尿蛋白2+，尿葡萄糖4+，尿酮體2+，紅細胞計數159.9·μL-1，白細胞計數46.60·μL-1。CT-胸部及心臟平掃檢查診斷：右肺中葉及雙肺下葉感染，右側胸膜增厚、粘連，心包少量積液。皮膚創面分泌物細菌培養：肺炎克雷伯菌檢出。患者反復高熱，病情進行性加重，紅斑融合成大片，其上發水皰、大皰，尼氏征陽性，出現大面積表皮松解。口腔糜爛加重，面積擴大。臨床診斷為大皰表皮松解型藥疹、肺部感染、低蛋白血癥、電解質紊亂、貧血、角膜炎、抑郁癥。治療方案：①糖皮質激素+抗感染治療，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg×2 d→100 mg×8 d→逐步減量、2次·d-1靜脈滴注，替考拉寧200 mg、qd，靜脈滴注2周，比阿培南300 mg、3次·d-1靜脈滴注2周的抗感染治療；②入院第4天加用丙種球蛋白20 g、qd，5 d，靜脈滴注的大劑量沖擊治療調節免疫功能，后減量至5 g、qd，5 d，靜脈滴注；③對癥支持治療：靜脈給予復方甘草酸苷、維生素C、葡萄糖酸鈣、人血白蛋白、氯化鉀的對癥支持治療；④對癥局部治療：同時外用魚爐洗劑、夫西地酸、苯扎氯銨溶液、康復新液、重組人表皮生長因子外用溶液、普拉洛芬滴眼液、重組人表皮生長因子滴眼液進行局部治療。入院第5天，患者體溫下降至36.8 ℃，炎性指標及凝血功能好轉。第15天，患者肺部感染較前吸收，停用抗菌藥物。第22天，患者面頸、軀干、四肢見散在淡紅斑，其上見細碎及片狀脫屑；眼部、肛周糜爛面已愈合；舌部、外陰見散在片狀糜爛面，無明顯分泌物。予以出院。患者出院后1周，調整抗抑郁癥用藥為：丙戊酸鎂緩釋片(一日2次，每次0.25 g)，奧氮平片(每晚1次，每次2.5 mg)，奧沙西平片(每晚1次，每次15 mg)。后未見不良反應發生報告。

2 討論

本文病例為雙相障礙抑郁發作患者，藥物聯用的具體用藥史為：使用丙戊酸3個月余后合用富馬酸喹硫平，1周后又加用拉莫三嗪，使用拉莫三嗪第7天即發生嚴重皮膚不良反應。丙戊酸在本案例中用于治療與雙相障礙相關的躁狂發作，其相關皮膚不良反應常見的有超敏性、一過性和(或)劑量相關的脫發，指甲和甲床的疾病，罕見引起中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、Stevens-Johnson綜合征(SJS)、藥物性皮疹等嚴重皮膚不良反應[1]。一項丙戊酸與SJS的系統回顧性研究顯示[2]，在所有相關的19例病例中，只有7例為丙戊酸單藥治療引起SJS，且SJS發生在丙戊酸治療1個月內(多為1～3周)；12例為聯合用藥引起SJS，且都聯用了拉莫三嗪。喹硫平為多種神經遞質受體拮抗劑，在本病例中作為丙戊酸的增效治療藥物用于雙相障礙患者，其最常見的藥物不良反應為困倦，頭暈，口干，輕度無力，便秘，心動過速，直立性低血壓及消化不良。與丙戊酸聯合用藥時，兩者的藥動學不會發生有臨床意義的改變。拉莫三嗪是一種電壓敏感型鈉離子通道拮抗劑，精神科常用于雙相障礙維持期的治療，有臨床試驗表明，在喹硫平療法中加入拉莫三嗪可改善雙相障礙患者的治療結局[3]。拉莫三嗪臨床上主要用于部分性和全身性癲癇發作的單藥治療或輔助治療，其非常常見的不良反應有皮疹，惡心，嗜睡等。拉莫三嗪的皮膚不良反應一般發生在開始治療的前8周。一項關于亞洲人對抗癲癇藥物的嚴重皮膚不良反應研究顯示[4]，拉莫三嗪為第三大引起SJS/TEN的抗癲癇藥物，誘發率為10.4%，僅次于卡馬西平(carbamazepine，CBZ)的67.8%和苯妥英鈉(phenytoin sodium，PHT)的17.4%。臨床治療中，多用拉莫三嗪與丙戊酸聯合使用以增加癲癇患者的療效[5]。但丙戊酸會抑制拉莫三嗪代謝酶UDP-葡萄糖醛酸轉移酶的活性，使拉莫三嗪的平均消除半衰期由24～35 h增加至近70 h。該病例中，患者在丙戊酸和喹硫平療法中加用拉莫三嗪用于延緩新的抑郁發作，該治療方案中拉莫三嗪的推薦加量劑量為：前2周25 mg隔日一次，之后2周25 mg·d-1，第5周50 mg·d-1，第6周增至目標劑量100 mg·d-1。患者的初始加藥劑量為12.5 mg·d-1，第7天加量至25 mg·d-1，加量后即發生嚴重皮疹。根據上述分析，該不良反應的發生與患者在使用丙戊酸基礎上加用拉莫三嗪劑量過快相關。另外，該患者入院檢查時，皮膚創面分泌物有肺炎克雷伯菌檢出。根據經驗用藥[6]，選用糖肽類抗菌藥物替考拉寧和廣譜抗菌藥物比阿培南使皮膚和軟組織感染得到控制。

影響拉莫三嗪血藥濃度的因素主要包括給藥劑量、合并用藥和患者肝腎功能等[7]。臨床上為降低嚴重皮疹的風險，拉莫三嗪給藥劑量遞增應循序漸進，切勿加量過快、過大，并盡量避免合用影響其葡萄糖醛酸化的藥物，如抑制拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的丙戊酸鹽，誘導拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的CBZ、PHT、苯巴比妥、利福平等。如需合用丙戊酸鹽，應比拉莫三嗪單藥給藥的劑量遞增更加緩慢[8-9]。但在丙戊酸基礎上，以推薦劑量加用拉莫三嗪仍能誘發嚴重的皮膚不良反應[10]，推測不良反應的發生也與個體易感性相關。

一般認為，拉莫三嗪引起嚴重皮膚不良反應是由于個體對藥物的超敏反應所導致的，基因水平研究發現，人類白細胞抗原(HLA)基因與其相關。目前發現的相關HLA基因包括HLA-B*1502、HLA-A*2402和HLA-B*3303。HLA-A*2402是2017年發現的芳香性抗癲癇藥物引起皮膚不良反應相關基因，在拉莫三嗪引起的SJS中，HLA-A*2402是檢測到的唯一顯著相關的等位基因[11]。另有研究顯示，在中國人群中，HLA-B*1502是拉莫三嗪誘導SJS/TEN的風險等位基因，HLA-A*2402是SJS/TEN和斑疹丘疹爆發(MPE)的重要風險等位基因，而HLA-B*3303被認為是中國人群MPE的保護基因[12]。這為預測和預防拉莫三嗪誘發的嚴重皮膚不良反應提供了支持。

拉莫三嗪主要作為精神科常用藥物，臨床應用廣泛，但嚴重皮膚不良反應屢見報道。在使用前需詳細了解患者用藥史和過敏史，高風險患者可進行相關基因監測。在使用過程中嚴格遵循劑量遞增的原則，特別是在合用丙戊酸時。定期檢查肝腎功能，特殊人群進行血藥濃度監測，如低齡兒童、妊娠期患者、哺乳期患者和母乳喂養的嬰兒及合并用藥患者。癲癇患者用藥過程如出現皮疹，應立即停藥，不推薦再次使用，同時應慎用芳香類抗癲癇藥物，建議選擇安全性較高的非芳香類抗癲癇藥物，如丙戊酸、托吡酯和左乙拉西坦等。

(志謝：特別感謝華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院皮膚科段銥醫師提供的本文病例患者不良反應信息及治療信息，感謝武漢市精神衛生中心心理治療師彭雪卉子提供的患者前期用藥信息。)