治療兒童和青少年注意力缺陷多動癥
——鹽酸維洛沙嗪(viloxazine hydrochloride)緩釋膠囊

陳本川

(湖北省醫藥工業研究院有限公司，武漢 430061)

注意力缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)，俗稱“多動癥”，是兒童期常見的一類神經發育心理障礙性疾病，其臨床表現：①注意缺陷，與年齡不相稱的明顯注意集中困難和注意力持續時間短暫。在學習或活動中不能注意到細節，經常因為粗心大意發生錯誤。注意力維持困難，經常有意回避或不愿意從事需要較長時間持續集中精力的任務。做事拖拉，不能按時完成作業或指定的任務。②活動過多，患者經常顯得不安寧，手足小動作過多等。③行為沖動，在信息不充分的情況下快速地做出行為反應。表現沖動，做事不顧及后果、憑一時興趣行事，常與同伴發生打斗或糾紛，造成不良后果。在別人講話時插嘴或打斷別人的談話等。④學習困難，因注意力障礙和多動影響在課堂上的聽課效果、完成作業的速度緩慢和質量低，致使學業成績差。⑤神經系統發育異常，患者的精細動作、協調運動、空間位置感覺發育較差。⑥品行障礙，注意力缺陷、多動障礙和品行障礙的共病率高，為30%～58%，品行障礙表現為攻擊性行為。系統評價表明，全球社區患病率2%～7%，平均約為 5%。至少5% 的兒童在活動過度、注意力不集中和沖動方面存在嚴重困難，這些困難剛好低于 ADHD 完整診斷標準的閾值。在大多數國家，對多動癥的認識和診斷仍然相對不足，尤其是在女孩和年齡較大的兒童。ADHD癥狀一般在兒童3～6歲時開始出現，可持續到青少年和成年期。既往沒有治愈ADHD的療法，多數采用心理療法，近期常用的幾種治療藥物，如鹽酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)片，右旋苯丙胺(dextroamphetamine)片和鹽酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride)膠囊等多數是中樞神經興奮藥，且對人體有很強的不良反應，不能長期服用。這些藥物旨在短暫緩解患者癥狀[1]。新的治療藥物viloxazine，暫譯名為維洛沙嗪，亦譯為維絡沙嗪、維羅噻嗪等，英文化學名為(±)-2-[(2-ethoxyphenoxy)-N-methyl]morpholine；中文化學名為混旋2-[(2-乙氧基苯氧基)-N-甲基]嗎啉，制劑的穩定成分是鹽酸鹽。這是一款自主研發的去甲腎上腺素再攝取抑制藥，作為治療ADHD的非興奮藥。由專門從事中樞神經系統(CNS)疾病治療藥物的美國Supernus制藥公司自主研發。2006年曾轉讓給瑞典Rune神經調節療法公司開發，未獲成功。20世紀60—70年代，Supernus制藥公司將鹽酸維洛沙嗪研制成速釋膠囊，用于治療抑郁癥，在英國和其他幾個歐洲國家上市銷售，因服藥劑量大，療效難于與同類藥物匹敵，主動撤出市場。Supernus制藥公司轉向開發新的緩釋膠囊制劑，主攻治療兒童和青少年ADHD，經多批次Ⅲ期臨床試驗，取得良好療效，均達到治療終點，且有廣泛的安全性。原訂計劃，Supernus制藥公司將于2010年1月向美國FDA提交用于治療6～17歲兒童和青少年ADHD適應證新藥上市申請(NDA)，因該公司內部藥物分析部門搬遷新址，分析數據未能滿足NDA申請要求，收到FDA完整回函(complete response letter，CRL)，經協商，研發公司于2021年2月2日重新補充全部申報資料及完整的臨床試驗數據。美國FDA于2021年4月2日正式批準鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊上市，商品名為Qelbree?。這是近十年來FDA批準的首個針對ADHD的新型非刺激性療法。而鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊在ADHD成人中進行的Ⅲ期研究也于2020年12月取得積極結果，Supernus公司計劃將于2021年下半年遞交針對成人ADHD的補充NDA[2-3]。

1 非臨床藥理毒理學[2-3]

1.1致畸、致突變 分別給大鼠喂飼維洛沙嗪22，43和87 mg·kg-1·d-1，為期2年，未觀察到腫瘤發病率增加。最大劑量組維洛沙嗪87 mg·kg-1·d-1，相當于兒童患者按1 mg·(m2)-1劑量計算，最大人用推薦量(maximum recommended human dose，MRHD)400 mg堿基。給Tg.rasH2轉基因小鼠喂飼維洛沙嗪4.3，13和43 mg·kg-1·d-1，為期26周，不增加腫瘤的發生率。在一系列基因毒性試驗中，維洛沙嗪基無遺傳毒性，體外細菌反向突變Ames試驗，哺乳動物細胞染色體畸變試驗和體內大鼠骨髓微核試驗均為陰性。

1.2對生殖能力的影響 雄、雌大鼠在交配前，交配過程及直至產仔結束，分別喂飼維洛沙嗪，13，33和82 mg·kg-1·d-1，相當于小于、等于和2倍維洛沙嗪MRHD 400 mg·(m2)-1。不影響雄大鼠或雌大鼠的生育能力。

1.3動物毒理學和(或)藥理學 給大鼠、小鼠和犬分別喂飼維洛沙嗪的劑量為≥130 mg·kg-1·d-1，≥173 mg·kg-1·d-1和39 mg·kg-1·d-1，引起與劑量相關的驚厥，其劑量約等于或略高于兒童以1 mg·(m2)-1劑量為基礎計算的MRHD。

2 臨床藥理毒理學[2-4]

2.1作用機制 維洛沙嗪對5-羥色胺能(5-serotoninergic，5-HT)系統的影響，在體外，顯示出對 5-HT拮抗活性和對5-HT受體的激動活性，以及在臨床劑量下預測的受體高占有率。在體內，維洛沙嗪增加前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)的細胞外5-HT水平，這是與多動癥有關的大腦區域。維洛沙嗪在體內外還對去甲腎上腺素轉運蛋白(norepinephrine transporter，NET)表現出中等抑制作用，并在去甲腎上腺素能和多巴胺能系統中引起中等活性。維洛沙嗪增加前額葉皮層(PFC)中5-HT水平的能力及其對某些 5-HT受體亞型的激動和拮抗作用，這些亞型既往被證明可以抑制動物的過度運動，表明維洛沙嗪的5-HT調節活性，即使不是其作用機制的主要成分，但也是重要的輔助作用，以適度的去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)的抑制作用。在臨床數據的支持下，這些發現表明維洛沙嗪的最新精神藥理學特征可以通過其作為 5-羥色胺去甲腎上腺素調節藥(SNMA) 的作用得到最好的解釋[4]。

2.2藥效學[2-3]

2.2.1體內外對腦神經遞質的結合活性 維洛沙嗪能選擇性結合去甲腎上腺素轉運體，抑制常數Ki=0.63 μmol·L-1，對去甲腎上腺素再攝有中度抑制作用，50%抑制濃度(IC50)為0.2 μmol·L-1。維洛沙嗪也能調節血清素，對某些血清素具有激動和拮抗作用，受體亞型(分別為5-HT2C和5-HT2B)。臨床前研究表明，維洛沙嗪能增強5-羥色胺能(5-HT)傳遞，而不抑制5-羥色胺轉運體。在大鼠試驗中，維洛沙嗪增加細胞外血清素，去甲腎上腺素和多巴胺水平是額葉前部的5倍。

2.2.2心臟電生理學 健康受試者口服維洛沙嗪4.5倍最大推薦劑量，QT間期延長無臨床意義。對PR間期和QRS持續時間無影響。但在非臨床研究試驗，表明維洛沙嗪有抑制心臟鈉通道的潛在作用。

2.3藥動學 口服維洛沙嗪，每日1次，劑量在100～400 mg的范圍內，血漿藥物濃度峰值Cmax和血漿藥物濃度峰值-時間曲線下面積(AUC)數值增加與劑量呈正相關。每日服藥1次，2 d后達到穩態，未觀察藥物的積累作用[2-3]。

2.3.1吸收 與速釋膠囊比較，維洛沙嗪緩釋制劑的相對生物利用度約為88%。單次口服劑量200 mg后，維洛沙嗪達到Cmax的中位時間(tmax)約為5 h，范圍為3～9 h。進食高脂餐，3360～4200 J(1.0 J=0.24 cal)，口服維洛沙嗪緩釋膠囊200 mg，Cmax和AUC分別約下降9%和8%，達到維洛沙嗪Cmax的時間(tmax)延長約2 h。將膠囊的內容物噴灑在蘋果醬上服用，可使維洛沙嗪的Cmax和AUC分別降低約10%和5%。

2.3.2分布 維洛沙嗪的血藥濃度在0.5～10 μg·μL-1范圍內，與人血漿蛋白的結合率為76%～82%。

2.3.3消除 維洛沙嗪半衰期均值與標準差(standard deviation，SD)為(7.02±4.74) h。

2.3.4代謝 維洛沙嗪主要由CYP2D6、UGT1A9和UGT2B15酶代謝。血漿中檢測到的主要代謝物是5-羥基嗪葡糖苷酸。

2.3.5排泄 腎臟排泄是維洛沙嗪主要排泄途徑。給藥后24 h內，劑量的90%在尿液中回收。<1%的劑量從糞便排出。

2.3.6特殊人群的藥動學 ①性別與種族對維洛沙嗪藥動學的影響無臨床意義。②老年患者尚未進行評價對維洛沙嗪的藥動學。③6～11歲的兒科患者在維洛沙嗪100～400 mg劑量范圍內，穩態時對維洛沙嗪及其主要代謝物的Cmax和AUC0-t估算值比12～17歲患者高40%～50%。④腎功能損傷患者，輕度或中度腎損傷患者對維洛沙嗪的藥動學參數(PK)無明顯臨床影響。嚴重的腎損傷患者使維洛沙嗪的AUC增加2倍。⑤肝損傷患者，維洛沙嗪在肝損傷患者中的藥動學尚未進行評價。⑥健康受試者多次服藥的藥動學參數，口服維洛沙嗪900 mg，每日1次，CYP2D6代謝所得不良代謝物PMs和廣泛代謝物藥動學在穩態時，維洛沙嗪的Cmax和AUC0-24的幾何平均值分別為21%和26%，CYP2D6的PMs代謝物比EMs代謝物含量高。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 開發公司計劃開展鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊治療兒童和青少年注意力缺陷多動癥12批臨床試驗，已撤銷1批，剩下11批試驗納入3831例受試者，其中，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗1批，52例；Ⅱ期臨床試驗1批，222例；Ⅲ期臨床試驗7批，3337例；Ⅳ期臨床2批220例。在FDA批準上市之際，除2批Ⅳ期臨床試驗是上市后市場調查的復查試驗尚未完成外，其余各批臨床試驗均已全部完成，并在專業刊物發表3份Ⅲ期臨床試驗詳細數據[2-3，5-8]。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①健康的男、女性受試者，6～17歲。②根據精神疾病診斷和統計手冊-5(Diagnostic and statistical manual of mental disorders-5，DSM-5) 診斷為ADHD，并通過兒童和青少年迷你國際神經精神病學訪談(Mini international neuropsychiatric interview for children and adolescents，MINI-KID) 確認。③注意缺陷/多動障礙評定量表 5(Attention deficit/hyperactivity disorder rating scale-5)，家庭版：兒童，調查員管理和評分(ADHD-RS-5)分數至少為28。④篩選時臨床總體印象量表(Clinical global impression-scores，CGI-S)的分數至少為 4。⑤體質量至少為20 kg。⑥在隨機分組前至少1周不使用治療ADHD的藥物，并同意在整個研究期間保持承諾。⑦調查員通過評估體格檢查、病史、臨床實驗室檢查、生命體征和心電圖認為身體健康。⑧從受試者的父母或法定代表處獲得的書面知情同意書和受試者的知情同意。⑨在整個研究期間，育齡女性(females of childbearing potential，FOCP) 必須禁欲，或者如果性活躍，必須同意在第一次給藥前30 d開始使用以下可接受的避孕方法之一：a.在首次研究藥物給藥前至少 4周同時使用男用避孕套和宮內節育器；b.手術不育的男性伴侶；c.同時使用男用避孕套和隔膜與殺精藥；d.確定的激素避孕藥[2-3，5]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①當前診斷有主要精神疾病。如受試者目前和過去6個月無發作，則允許患有重度抑郁癥的受試者參與研究。②當前診斷有主要神經系統疾病。患有癲癇發作或直系親屬(兄弟姐妹、父母)有癲癇發作病史或癲癇樣事件病史的受試者。③目前診斷為重大全身性疾病。④在篩選前或篩選時的6個月內有自殺傾向的證據(定義為主動的自殺計劃/意圖或主動的自殺念頭，或一生中不止一次的自殺企圖。⑤體質量指數(body mass index，BMI)大于適當年齡和性別的95%。⑥對維洛沙嗪或相關藥物的過敏反應史。⑦對任何食物過敏、不耐受、限制或特殊飲食，在研究人員看來，可能會成為受試者參與本研究的禁忌。⑧受試者首次服藥前30 d或5個半衰期中較長的時間內接受任何研究藥物。⑨任何在調查員看來會阻止受試者參與研究的原因。⑩篩查訪視時藥物篩查呈陽性。對于在篩選時接受興奮劑 ADHD 藥物的受試者，允許對苯丙胺進行陽性檢測；將要求受試者在基線訪視前至少1周開始停止用于研究的興奮劑。對于有生育潛力的女性受試者在研究期間懷孕或拒絕實施禁欲或可接受的節育措施[2-3，5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 用注意力缺陷/多動障礙(ADHD) 評定量表第5版(ADHD-RS-5)評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的功效，時限為基線和第 6 周研究結束時ADHD-RS-5總分相對于基線的變化。ADHD-RS-5評分量表，旨在評估當前的ADHD癥狀并經過驗證。該量表由 18 個項目組成，這些項目直接對應于 ADHD的18種精神疾病診斷和統計手冊，(DSM-5)的癥狀。每個項目都按照從0(從不或很少)到 3(非常經常)的4點李克特型(Likert-type)量表進行評分。總分將所有18個項目的回答相加計算(范圍：0～54；分數越高，多動癥癥狀越嚴重)。與基線評分比較的較低變化(<0) 代表更好的結果[2-3，5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①臨床總體印象改善(clinical global impression-improvemen，CGI-I)量表評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時限為第6周研究結束，CGI-I量表是對患者的疾病相對于治療開始前的基線狀態改善或惡化程度的單項評估。CGI-I采用7點李克特型量表評分，從1到7，其中1是“非常好”，7是“非常差”。較低的總分表明治療成功。②注意力缺陷評分量表Conners 第3版家長簡表(C3-PS)評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊效果，時限為基線和第6周研究結束。綜合T分數相對于基線的變化。重點診斷評估6～18歲兒童的ADHD和相關的學習、行為和情緒問題。45個項目組成，包含與6個內容量表相關的項目子集：注意力不集中、多動/沖動、執行功能、學習問題、反抗/攻擊性和同伴關系。父母用4點李克特型量表(0～3；其中 0=完全不正確，3=非常正確)。與基線 T 分數比較，較低變化(<0) 代表更好的結果。③Weiss功能障礙評定量表的父母報告(WFIRS-P) 評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時限為基線和第 6 周研究結束。(WFIRS-P) 總平均分相對于基線的變化。WFIRS-P 由孩子的父母/監護人完成，由50個項目組成，分為6個領域：家庭(10個項目)、學校(10個項目，包括學習4個項目和行為6個項目)、生活技能(10 項)、兒童的自我概念(3項)、社交活動(7項)和危險活動(10項)。父母/監護人根據孩子過去1個月的行為，以4點李克特型量表(0～3；其中 0點從不或根本不到，3點 經常或非常頻繁)對每個項目進行評分。計算所有50個項目的平均評分(范圍從0到3，其中較高的值表示更嚴重的功能障礙)。相對于基線總平均分數的較低變化(<0) 代表更好的結果。④(ADHD-RS-5)，按50%應答率評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時限為第6周研究結束。應答者的百分比定義為在第6周研究結束時從基線ADHD-RS-5總分的變化改善50%或更多的受試者。分值范圍從0到100%。更高的百分比代表應答者更多。⑤通過壓力指數評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊對青少年家長的影響(stress index for parents of adolescents，SIPA)，時限為基線和第 6周研究結束。SIPA 是一個包含 112 個項目的篩查/診斷工具，適用于11～19歲青少年的父母，用于識別父母與青少年互動中的壓力區域。項目1-90以5點李克特型量表評分(其中 SD=非常不同意，D為不同意，NS為不確定，A為同意，SA為非常同意)，并產生3個領域(青少年領域)的原始分數、父母領域和青少年-父母領域)，側重于父母對孩子個性的看法及父母的特征和行為。3個領域得分的總和得出總(父母壓力)得分(范圍：90～450；總分越高表示壓力水平越高)。與基線分數比較的較低變化(<0) 代表更好的結果。⑥(ADHD-RS-5)的多動/沖動分量表和注意力不集中分量表評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的效果，時限為基線和第 6 周研究結束。ADHD-RS-5量表多動/沖動分量表得分和注意力不集中分量表得分在第6周研究結束與基線比較的變化。ADHD-RS-5 是一種針對 ADHD 的評分量表，旨在評估當前的ADHD癥狀并經過驗證。該量表由18個項目組成，直接對應于ADHD的18個DSM-5癥狀，其中包括多動/沖動分量表的9個項目和注意力不集中分量表的9個項目。每個項目都按照從0(從不或很少)到3(非常經常)的4點李克特型量表進行評分。每個子量表分數是通過將所有相應的9個項目的回答相加計算的(范圍：0～27；子量表分數越高，多動/沖動或注意力不集中癥狀越嚴重)。⑦Conners量表第3版-自我報告簡表(C3-SRS)評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊效果，時限為基線和第6周研究結束。該量表綜合T分數相對于基線的變化。Conners第 3 版重點用于評估6至18歲兒童的ADHD和相關的學習、行為和情緒問題。C3-SRS僅在8～18歲的兒童/青少年中得到驗證，由41個項目組成，其中包含與五個內容量表相關的項目子集：注意力不集中、多動/沖動、學習問題、攻擊性和家庭關系。受試者使用4點李克特量表(0～3；基于過去1個月的評估，其中0=完全不正確，3=非常正確；最后2項是填空題，不影響原始分數。原始分數轉換為T分數。與基線T分數比較，較低變化(<0)代表更好的結果。⑧分類臨床總體印象改善(CGI-I)量表，評估鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊效果 “改善”的受試者百分比，時限為從第1周至第6周。“改善”的定義為臨床總體印象-改善(CGI-I)評分為1指“非常好”或2為非常好”的受試者。數值范圍從0到100%。較高的百分比表示“改善”的受試者數量較多[2-3，5]。

3.2臨床試驗一 臨床試驗編號NCT03247530是一項在6～11歲ADHD患者中進行多中心、隨機雙盲、安慰藥對照、平行組單藥治療試驗。招募587例受試者，篩查后477例進入臨床試驗，隨機分配A組(n=159)接受口服安慰藥、B組(n=157)口服維洛沙嗪緩釋膠囊100 mg和C組(n=161)口服鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊(以下簡稱SPN-812膠囊)200 mg。總治療期持續6周，第1周為調整期，每日1次，均口服SPN-812膠囊200 mg和其余5周為維持治療期。單一劑量服藥，每日一次。主要終點是ADHD評分量表(ADHD-RS-5)，評估多動性、沖動性和注意不集中癥狀的18個問題量表，從基線至研究終點的變化。較高的ADHD-RS-5分數反應更嚴重的癥狀[2-3，6]。

3.2.1意向治療(ITT)人群基線特征 可評價的人群：A組(n=155)、B組(n=147)、C組(n=158)和總數(460)：體質量均值與SD為31.1(8.0)，31.7(8.9)，31.8(8.4)和31.5(8.4) kg。體質量指數均值與SD為16.9(2.2)，17.3(2.2)，17.2(2.4) 和17.1(2.3) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值與SD：總分為43.6(7.1)分，45.0(6.5)分，44.0(6.8)分和44.2(6.8)分；注意力不集中評分與SD為22.5(3.8)分，22.8(3.2)分，22.9(3.5)分和22.7(3.5)分；多動/沖動評分與SD為21.1(4.9)分，22.2(4.7)分，21.1(5.2)分和21.5(4.9)分。臨床總體印象改善CGI-S評審均值與SD為4.8(0.7)分，4.8(0.8)分，4.8(0.7)分和未確定。

3.2.2臨床療效評價 主要觀察指標，研究結束時意向治療人群ADHD評定量表-5(ADHD-RS-5)的評分結果：可評價的意向治療人群，A組(n=155)、B組(n=147)和C組(n=158)。ADHD-RS-5測量與基線最小二乘法(LS)計算的均值與標準差(standard deviation，SE)及與A組比較的統計學差異：A組總分為-10.9(1.14)分，B組為16.6(1.16)分(P<0.05)和C組為-17.7(1.12)分(P<0.000 1)；注意力不集中A組為-5.7(0.60)分，B組為-8.6(0.62)分(P<0.05)和C組為-9.2(0.60)分(P<0.000 1)；多動/沖動分量表評分A組-5.5(0.59)分，B組為-8.0(0.60)分(P<0.05)和C組為-8.7(0.58)分(P<0.000 1)。50%應答率A組31(19.8%)分，B組為50(34.2%)分(P<0.05)和C組為65(41.2%)分(P<0.000 1)。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價的意向治療人群：A組(n=155)、B組(n=147)和C 組(n=158)。①注意力缺陷評分量表Conners 3版(C3-PS和Weiss功能損傷評級量表(WFIRS-P)評價結果：用LS計算基線變化均值及SE，得出統計學差異：總分為-10.9(1.14)分、-16.6(1.16)分(P<0.05)和-17.7(1.12)分(P<0.001)；注意力不集中分量表為-5.7(0.60)分、-8.6(0.62)分(P<0.05)和-9.2(0.60)分(P<0.001)；多動/沖動分量表為-5.5(0.59)分、-8.0(0.60)分(P<0.05)和-8.7(0.58)分(P<0.001)；50%應答率為31(19.8)%、50(34.2)%(P<0.05)和65(41.2)%(P<0.001)。②按治療組劃分Conners 3-PS和Weiss功能損傷評級量表父母分表WFIRS-P評價結果，用LS計算均值與基線變化均值及SE，得出統計學差異。Conners 3-PS(T-分值)：綜合評分-4.8(0.81)、-9.1(0.83)(P<0.05)和-9.2(0.82)(P<0.05)；量表內容；注意力不集中為-6.6(1.06)分、-11.1(1.09)分(P<0.05)和-11.1(1.06)分(P<0.05)；多動為-6.0(1.06)分、-10.0(1.08)分(P<0.05)和-10.8(1.06)分(P<0.05)；學習問題為-3.2(0.91)分、-6.4(0.94)分(P<0.05)和-6.3(0.91)分(P<0.05)；執行能力為-6.5(0.99)分、-11.9(1.03)分(P<0.05)和-10.8(0.99)分(P<0.05)；挑釁與襲擊為-4.3(1.12)分、-6.0(1.13)分(P<0.05)和-7.9(1.11)分(P<0.05)；同伴關系為-2.7(1.19)分、-8.8(1.21)分(P<0.05)和-7.8(1.18)分(P<0.05)；WFIRS-P(均值)：總分為-0.22(0.033)分、-0.36(0.033)分(P<0.05)和-0.39(0.032)分(P<0.05)；值域，家庭為-0.26(0.048)分、-0.41(0.048)分(P<0.05)和-0.51(0.047)分(P<0.05)；自我觀念為-0.21(0.044)分、-0.25(0.045)分(P<0.05)和-0.27(0.043)分(P<0.05)；學校-0.28(0.051)分、-0.51(0.052)分，P<0.05和-0.52(0.051)分(P<0.05)；生活技能-0.27(0.038)分、-0.36(0.038)分(P<0.05)和-0.34(0.037)分(P<0.05)；社會活動-0.20(0.043)分、-0.34(0.044)分(P<0.05)和-0.37(0.043)分(P<0.05)；危險活動-0.12(0.028)分、-0.21(0.028)分(P<0.05)和-0.24(0.028)分(P<0.05)。

3.3臨床試驗二 臨床試驗編號NCT03247543是一項在6～11歲ADHD患者中進行多中心、隨機雙盲、安慰藥對照、平行組單藥治療試驗。招募393例受試者，篩查后，313例進入臨床試驗，隨機分為A組(n=107)口服SPN-812膠囊200 mg、B組第1天(n=102)口服SPN-812膠囊400 mg和C組(n=104)接受口服安慰藥，總治療期持續8周，前3周為劑量遞增期，A組第1天服SPN-812膠囊100 mg，每天1次；第2～3天服SPN-812膠囊200 mg，每天1次；B組第1天服SPN-812膠囊100 mg，第2天服SPN-812膠囊200 mg，第3天服SPN-812膠囊300 mg，均每天1次。C組服4粒安慰藥，每天1次；從第4～8天按均按各組預訂的劑量表服藥，每天1次。治療結束，主要療效終點為注意缺陷多動障礙評分與基線比較的變化；次要終點評價臨床總體印象改善(CGI-I)與基線比較變化的得分[2-3，7]。

3.3.1意向治療(ITT)人群基線特征 可評價的病例數：A組(n=107)、B組(n=97)、C組(n=97)和總數(n=301)：體質量均值與SD為32.6(9.4)，32.2(8.4)，30.6(7.2)和31.8(8.4)。體質量指數均值與SD為17.7(2.5)，17.4(2.4)，17.0(2.4) 和17.4(2.4) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值與SD：總分為43.8(6.54)分，45(6.55)分，43.5(6.79)分和44.1(6.63)分；注意力不集中分量表評分與SD為22.6(3.42)分，23(3.21)分，22.5(3.20)分和22.7(3.28)分；多動/沖動分量表評分與SD為21.2(4.54)分，22(4.11)分，21.0(4.78)分和21.4(4.49)分。臨床總體印象量表(CGI-S)均值與SD為4.8(0.7)分，4.8(0.7)分，4.8(0.7)分和ND。

3.3.2臨床療效評價 主要觀察指標，研究結束時意向治療人群ADHD評定量表-5(ADHD-RS-5)患者的評分總分減少50%的應答率：可評價的病例數：A組(n=107)、B組(n=97)和C組(n=97)，用LS計算與基線差距的均值與SE及統計學結果，總分減少為-17.6(1.4)分(P<0.05)，-17.5(1.5)分(P<0.05)和-11.7(1.5)分；注意力不集中為-8.9(0.7)分(P<0.05)，-8.6(0.8)分(P<0.05)和-6.2(0.8)分；多動/沖動分量表減少為-8.4(0.8)分(P<0.05)，-8.3(0.8)分(P<0.05)和-5.1(0.8)分；應答率為38例(35.5%)、40例(41.2%)(P<0.05)和25例(25.8%)。

3.3.3臨床療效評價次要觀察指標 在研究結束時評估參與研究的受試者注意力缺陷評分量表Conners 第3版家長簡表(C3-PS)和Weiss功能障礙評定量表父母報告分量表(WFIRS-P)得分：可評價的意向治療人群：A組(n=107)、B組(n=97)和C 組(n=97)。①Conners 3-PS T-score，綜合T總評分(Composite T-score)基線均值與SD為76.6(7.72)分、77.3(8.93)分和76.0(8.22)；研究結束，與基線比較，用LS計算綜合T總得分差額均值與SE為-9.1(0.96)、-7.8(1.06)和-5.3(1.00)；A組與安慰藥C組比較，用LS計算差額均值與SE為-3.8(1.39)，95%CI(-6.5，-1.1)，P=0.006 4；B組與安慰藥C組比較，用LS計算差額均值與SE為-2.5(1.46)，95%CI(-5.3，0.4)，P=0.0917。②Weiss功能障礙評定量表父母報告分表(WFIRS-P)平均得分：基線總分均值與SD為1.08(0.493)分、1.17(0.482)分和1.11分(0.457)；研究結束時與基線得分差值用LS計算均值與SE為-0.35(0.041)分、-0.33(0.044)分和-0.24(0.042)；A組與基線安慰藥比較用LS計算差額均值與SE為-0.11(0.059)分，95%CI(-0.22，0.00)，P=0.065 1；B組與基線安慰藥比較用LS計算差額均值與SE為-0.08(0.061)分，95%CI(-0.20，0.04)，P=0.1680。③研究結束時對域平均得分與基線差額用LS計算均值與SE為家庭為-0.40(0.056)分、-0.29(0.061)分和-0.28(0.059)分；自我概念為-0.30(0.047)分、-0.25(0.051)分和-0.27(0.050)；學校為-0.47(0.064)分、-0.48(0.068)分和-0.29(0.067)；生活技能為-0.34(0.050)分、-0.31(0.054)分和-0.22(0.052)；社會活動為-0.39(0.051)分、-0.41(0.055)分和-0.26(0.053)；危險活動為-0.19(0.037)分、-0.16(0.039)分和-0.19(0.038)。

3.4臨床試驗三 臨床試驗編號NCTT03247517是一項在ADHD患者中進行多中心、隨機雙盲、安慰藥對照、平行組單藥治療試驗。經28 d篩查期，313例患者進入臨床試驗，隨機分為A組(n=104)，接受口服安慰藥B組(n=107)，口服SPN-812緩釋膠囊200 mg、和C組(n=102)，口服SPN-812緩釋膠囊400 mg。各組均在每天早上服藥，第1周每天服1粒安慰藥，其后各組按指定的劑量服2粒膠囊，是否與食物同服均可，如有必要，亦可灑在軟性食物上，如蘋果醬，方便吞咽，總治療期為6周[2-3，8]。

3.4.1意向治療(ITT)人群基線特征 可評價的人病例數：A組(n=104)、B組(n=94)、C組(n=103)和總數(n=301)：體質量均值與SD為55.47(12.542)，58.77(12.360)，60.13(14.610)和58.09(13.337) kg。體質量指數均值與SD為21.02(3.310)，21.61(3.163)，21.95(3.556)，和21.52(3.364) kg·(m2)-1。ADHD-RS-5均值與SD：總分為40.5(6.79)分，39.9(7.22)分，39.4(7.59)分和39.9(7.20)分；注意力不集中分量表評分與SD為22.4(3.67)分，22.2(3.66)分，21.5(3.60)分和22.0(3.65)分；多動/沖動分量表評分與SD為18.1(5.35)分，17.7(5.71)分，17.9(5.64)分和17.9(5.55)分。臨床總體印象量表(CGI-S)均值與SD為4.6(0.65)分，4.6(0.70)分，4.6(0.64)分和ND。

3.4.2臨床療效評價 主要觀察指標，研究結束時測量治療人群ADHD評定量表-5(ADHD-RS-5)測量患者基線評分結果：可評價的病例數：A組(n=104)、B組(n=94)和C組(n=103)：總分用LS計算均值與SE為-11.4(1.37)分、-16.0(1.45)分(P<0.05)和-16.5(1.38)(P<0.05)；注意力不集中量表為-6.6(0.74)分、-8.7(0.78)分(P<0.05)和-8.7(0.74)分(P<0.05)；多動/沖動分量表為-5.1(0.69)分、-7.7(0.73)分和-8.4(0.69)分(P<0.05)。50%應答率為28例(27%)、43例(45.8%)，Pearsonχ2檢驗P<0.05和46例(44.6%) Pearsonχ2檢驗P<0.05。

3.4.3臨床療效評價次要觀察指標 在研究結束時評估參與研究的受試者注意力缺陷評分量表Conners 第3版家長簡表(C3-PS)和Weiss功能障礙評定量表父母報告分量表(WFIRS-P)得分：可評價的意向治療人群。A組(n=104)、B組(n=94)、C組(n=103)。①Conners 3-PS T-score，綜合T總評分的基線均值與SD絕對值為74.6(±8.17)分、72.0(±9.11)分和73.4(±8.97)分-5.7(±1.04)分、-6.4(±1.12)分和-8.6(±1.07)分；研究結束，與基線比較，用LS計算綜合T總得分差額均值與±SE為-9.1(0.96)、-7.8(1.06)和-5.3(1.00)；-5.7(±1.04)分、-6.4(±1.12)分和-8.6(±1.07)分。B組與A組安慰藥比較，用LS計算差額均值與±SE為-3.8(1.39)，95%CI(-6.5，-1.1)，P=0.006 4；-0.6(±1.54)，95%CI(-3.6，2.4)，P=0.685 4；C組與A組安慰藥比較，用LS計算差額均值與±SE為-2.5(1.46)，95%CI(-5.3，0.4)，P=0.091 7，-2.9(±1.49)，95%CI(-5.8，0.0)，P=0.0518。內容量表T評分：研究結束LS計算基線均值與±SE：注意力不集中為-7.4(±1.28)分、-8.4(±1.37)分和-10.0(±1.32)；多動癥為-6.2(±1.39)分、-9.0(±1.50)分和-11.4(±1.42)；學習問題為-5.1(±1.08)分、-5.0(±1.16)分和-6.8(±1.11)；執行功能為-7.0(±1.17)分、-8.3(±1.25)分和-9.4(±1.20)；反抗/侵襲為-5.2(±1.35)分、-3.7(±1.45)分和-7.9(±1.37)；同伴關系為-3.8(±1.40)分、-3.8(±1.51)和-6.0(±1.42)。②Weiss功能障礙評定量表父母報告分表(WFIRS-P)平均得分：基線總分均值與SD絕對值為1.06(±0.487 0)分、1.03(±0.513)分和1.03(±0.490)分；研究結束用LS計算基線均值與±SE為-0.19(±0.041)、-0.27(±0.045)分和-0.31(±0.042)。B組與A組安慰藥比較，用LS計算差額均值與±SE為-0.08(±0.061)分，95%CI(-0.20，0.04)分，P=0.2062；C組與A組比較，用LS計算差額均值與±SE為-0.11(±0.059) 分，95%CI(-0.23，0.00)分，P=0.0519。域內在研究基線評分用LS計算均值與±SE為家庭為-0.19(±0.059)分、-0.31(±0.063)分和-0.30(±0.060)分；自我概念為，-0.32(±0.062)分、-0.24(±0.067)分和-0.21(±0.063)分；學校為-0.34(±0.067)分、-0.47(±0.072)分和-0.51(±0.067)分；生活技能為-0.17(±0.047)分、-0.25(±0.050)分和-0.30(±0.048)分；社會活動為-0.21(±0.054)分、-0.17(±0.059)分和-0.25(±0.055)分；危險活動為-0.05(±0.036)分、-0.14(±0.039)分和-0.19(±0.036)分。

4 不良反應概況

研發公司已在專業刊物發表3份Ⅲ期臨床試驗詳細數據，每批臨床試驗受試者對象和服藥均不相同，試驗過程所發生的不良事件各異，難以匯總論述，只能對各批臨床試驗出現不良事件單獨介紹[2-3，5-8]。

4.1臨床試驗一 臨床試驗編號NCT03247530是一項在6～11歲ADHD患者中進行多中心、隨機雙盲、安慰劑對照、平行組單藥治療試驗。篩查后477例進入臨床試驗，隨機分配A組(n=159)接受口服安慰藥、B組(n=157)口服SPN-812膠囊100 mg和C組(n=161)口服SPN-812膠囊200 mg。總治療期持續6周。治療過程出現不良事件可評價的病例數為A組(n=159)、B組(n=154)、C組(n=161)和總病例數(n=315)。依次順序列舉發生各種不良事件如下：至少出現一次不良事件為 47例(29.6%)、74例(48.1%)、77例(47.8%)和151例(47.9%)。與治療相關的5%不良事件：嗜睡為3例(1.9%)、14例(9.1%)、14例(8.7%)和28例(8.9%)；食欲下降為0%、7例(4.5%)、12例(7.5%)和19例(6.0%)；頭疼為3例(1.9%)、7例(4.5%)、10例(6.2%)和17例(5.4%)。不良事件導致停藥總數為2例(1.3%)、5例(3.2%)、2例(1.2%)和7例(2.2%)：心動過速為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；疲乏為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；心電圖T波倒置為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；食欲下降為0例(0%)、0例(0%)、1例(0.6%)和1例(0.3%)；眩暈為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；攻擊性為1例(0.6%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；躁動為1例(0.6%)、0例(0%)、0例(0%)和0例(0%)；品行障礙為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；病理性縱火為0例(0%)、1例(0.6%)、0例(0%)和1例(0.3%)；夜驚為0例(0%)、0例(0%)、1例(0.6%)和1例(0.3%)[2-3，6]。

4.2臨床試驗二 臨床試驗編號NCT03247543是一項在6～11歲ADHD患者中進行多中心、隨機雙盲、安慰藥對照、平行組單藥治療試驗。招募393例受試者，篩查后，313例進入臨床試驗，隨機分為A組(n=107)口服SPN-812膠囊200 mg、B組第1天(n=102)口服SPN-812膠囊400 mg和C組(n=104)接受口服安慰藥、總治療期持續8周，治療過程出現不良事件可評價的病例數為A組(n=107)、B組(n=100)、C組(n=103)和服藥組總病例數(n=207)。依次順序列舉發生各種不良事件如下：至少出現一次不良事件為56例(52.3%)、58例(58.0%)、47例(45.6%)和114例(55.1%)；與治療相關的5%不良事件：嗜睡為15例(14.0%)、14例(14.0%)、1例(1.0%)和29例(14.0%)；食欲下降為8例(7.5%)、8例(8.0%)、0例(0%)和16例(7.7%)；疲乏為8例(7.5%)、7例(7.0%)、5例(4.9%)和15例(7.2%)；頭疼為9例(8.4%)、5例(5.0%)、1例(1.0%)和14例(6.8%)；上腹痛為4例(3.7%)、6例(6.0%)、2例(1.9%)和10例(4.8%)。導致停藥的不良事件為6例(5.6%)、4例(4.0%)、3例(2.9%)和10例(4.8%)：易怒為2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；惡心為2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；嗜睡為2例(1.9%)、0例(0%)、0例(0%)和2例(1.0%)；疲乏為1例(1.0%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；影響不穩定性為1例(0.9%)、0例(0%)、1例(1.0%)和1例(0.5%)；腹部不適為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；食欲下降為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；勃起增加為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；頭痛為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；熱潮紅為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；聽覺過敏為1例(0.9)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；行為沖動為1例(0.9)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；失眠為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；情緒波動為1例(0.9%)、0例(0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；心動過速為1例(0.9%)、0例(0%)、0%和1(例0.5%)；情感貧乏為0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；腸胃炎為0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；情緒改變為0%、1例(1.0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；鎮靜0%、1例(0.9%)、0%和1例(0.5%)；侵害為0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和0例(0%)；抽搐為0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和0例(0%)[2-3，7]。

4.3臨床試驗三 臨床試驗編號NCTT03247517是一項ADHD患者中進行多中心、隨機雙盲、安慰藥對照、平行組單藥治療試驗。經28 d篩查期，313例患者進入臨床試驗，隨機分為A組(n=104)，接受口服安慰藥B組(n=107)，口服SPN-812緩釋膠囊200 mg和C組(n=102)，口服SPN-812緩釋膠囊400 mg。總治療期為6周。治療過程出現不良事件可評價的病例數為A組(n=104)、B組(n=99)、C組(n=203)和服藥組總病例數(n=207)。依次順序列舉發生各種不良事件如下：至少出現一次不良事件為38例(36.5%)、43例(43.4%)、56例(53.3%)和99例(48.5%)；治療相關≥5%不良事件為：嗜睡為7例(6.7%)、13例(13.1%)、15例(14.3%)和28例(13.7%)；頭疼為7例(6.7%)、3例(3.0%)、7例(6.7%)和10例(4.9%)；食欲下降為0例(0%)、5例(5.1%)、9例(8.6%)和14例(6.9%)；惡心為3例(2.9%)、5例(5.1%)、5例(4.8%)和10例(4.9%)；疲乏為1例(1.0%)、4例(4.0%)、6例(5.7%)和10例(4.9%)。導致停藥的不良事件：總數為0%、4例(4.0%)、2例(1.9%)和6例(2.9%)；腹部疼痛為0%、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；腹瀉為0%、1例(1.0%)、0例(0%)和1例(0.5%)；嗜睡為0例(0%)、1例(1.0%)、2例(1.9%)和3例(1.5%)；暈厥為0例(0%)、1例(1.0%)、0%和1例(0.5%)；焦慮為0例(0%)、1例(1.0%)、00例(0%)和1例(0.5%)；晚期失眠癥為0例(0%)、0例(0%)、1例(1.0%)和1例(0.5%)[2-3，8]。

5 適應證

鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制藥，適用于治療6～17歲兒童和青少年ADHD[2-3]。

6 劑量與服法[2-3]

6.1劑型與規格 鹽酸維洛沙嗪只有緩釋膠囊一種劑型，有3種規格，分別含有效成分維洛沙嗪堿基100，150和200 mg；相應的穩定成分：鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊的質量分別為115，173和231 mg。

6.2推薦劑量與用法

6.2.16～11歲兒童患者 建議開始劑量為100 mg，每天1次。1周后，可按每周100 mg的劑量遞增至最大推薦劑量400 mg，每日1次。

6.2.212～17歲兒童和青少年患者 建議開始劑量為200 mg，每天1次。1周后，劑量遞增為200 mg，最大推薦劑量為400 mg，每日1次。

6.2.3嚴重腎損傷患者 初始劑量為100 mg，每天1次。每周以50～100 mg的劑量遞增，最大推薦劑量為200 mg，每天1次。

6.2.4膠囊 可整粒吞咽或打開膠囊，并將全部內容物撒在蘋果醬上服用。

7 禁忌證[2-3]

7.1嚴禁與單胺氧化酶抑制藥(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)同時服用 或在停用MAOI后14 d內服用。因中斷MAOI服藥后，會增加高血壓危象的風險，不能同時服用MAOI。

7.2嚴禁與敏感的CYP1A2底物或治療范圍狹窄的CYP1A2底物同時服用 會增加底物的不良反應。

8 用藥注意事項與警示[2-3]

8.1自殺的想法和行為 臨床研究，服SPN-812膠囊治療的ADHD兒童患者自殺想法和行為的發生率高于安慰藥組。1019例短期試驗，接觸100～400 mg SPN-812膠囊的患者中，有9例(0.9%)報告有自殺意念(n=6)、自殺行為(n=1)或兩者兼有(n=2)。8例患者在哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia suicide severity rating scale，C-SSRS)報告自殺意念或行為；而安慰藥的463例患者中，有2例(0.4%)患者報告自殺意念。但試驗中無發生完全自殺病例。患者服SPN-812膠囊治療，失眠和易怒的發生率較高。癥狀的出現和自殺沖動之間因果關系尚未確定，擔心這些癥狀和抑郁情緒、焦慮、激動、不能靜坐、躁狂、輕躁、驚恐發作、沖動行為、攻擊性等可能是出現自殺意念或行為的前兆。應密切監測所有接受SPN-812膠囊治療患者，特別是治療最初幾個月內及劑量變化時，是否出現臨床惡化和自殺想法和行為。考慮改變治療方案，包括中斷服藥，那些正在經歷自殺意念和行為或癥狀的患者，如癥狀在發作時是嚴重或突然出現。建議患者的家庭成員或護理者監測自殺意念或行為的出現，并立即報告此類癥狀。

8.2血壓和心率增加 6～11歲及12～17歲的ADHD患者服用SPN-812膠囊或安慰藥均會發生心率加速每分鐘增加≥20次及舒張壓≥15 mmHg的不良反應，服藥組發病率略高于安慰藥組：如6～11歲患者，分別服SPN-812 100，200和400 mg，心率升高為34/154例(22.1%)、84/268例(31.3%)和28/100例(28.0%)；而安慰藥組分別為15/159例(9.4%)、39/262例(14.9%)和24/103例(23%)；12～17歲患者，分別服200 和400 mg，心率升高為22/99例(22.2%)和69/205例(33.7%)；安慰藥組分別升高15/104例(14.4%)和52/205例(25.4%)。12～17歲患者服SPN-812膠囊400 mg劑量，有52/205例(25.4%)出現舒張壓增加≥15 mmHg，安慰藥組為26/201例(12.9%)。在開始服SPN-812膠囊前、劑量增加后及治療期間應定期評估心率和血壓。

8.3嗜睡和疲勞 一項多動癥兒童患者短期安慰藥對照臨床試驗，服用SPN-812膠囊有16%者出現嗜睡和鎮靜，而安慰藥治療組只有4%。另有6%患者服SPN-812膠囊后出現疲勞，而安慰藥組有2%。患者需要精神警覺的活動，如操作機動車或操作危險機械，不能服用SPN-812膠囊。

8.4腎功能損傷患者用藥 輕到中度腎損傷患者eGFR=30～89 mL·(min)-1·(1.73 m2)-1無需調整服藥劑量，嚴重腎功能損傷患者eGFR<30 mL·(min)-1·(1.73 m2)-1需要調整服藥劑量。腎損傷患者會增加維洛沙嗪對受體的藥物接觸量。

8.5肝功能損傷患者用藥 肝損傷患者對維洛沙嗪的藥動學的影響尚不清楚，不推薦肝損傷患者服用SPN-812膠囊。

9 知識產權狀態與國內外研究進展

FDA給予研發公司研發的鹽酸維洛沙嗪緩釋膠囊治療6～17歲兒童和青少年ADHD新劑型和新適應證排他性保護期至2026年4月2日期滿；研發公司申請3份美國專利：US9358204、US9603853和US9662338保護緩釋膠囊新劑型和治療6～17歲兒童和青少年ADHD新適應證的專利已授權，保護期至2033年2月7日期滿。筆者尚未查閱到研發公司在中國申請相應的專利保護及向國家藥品監督管理局提交申請進口注冊證及國內藥企仿制該品種的信息。