血友病性關節炎手術治療的研究進展

毛澤雄，陳濱

南方醫科大學南方醫院創傷骨科，廣東廣州510515

血友病是指因凝血因子缺乏所導致的遺傳性出血性疾病，可分為血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）。血友病患者自年幼開始便容易出現關節、肌肉和深部組織等部位的出血，尤其累及易受傷或負重的大關節［1］。血友病性關節炎（HA）是血友病主要的并發癥之一，會導致關節攣縮、關節畸形和關節疼痛，最終導致關節功能明顯受限或者殘疾，嚴重影響患者的生活質量，按發病率依次為膝關節、肘關節、踝關節［2］。預防性凝血因子替代治療雖然可以明顯減少出血頻率，但是并不能完全阻止血友病患者關節病變的進展［3-4］，而手術干預作為HA治療的重要手段，可以極大改善患者的生活質量，顯得尤為重要。由于HA患者的特殊性，年齡結構、術前關節嚴重畸形、術中術后的出血止血等問題會導致HA的手術治療比一般患者要困難得多。本文就手術治療在HA中的研究進展作一綜述。

1 HA的發病機制

充分了解HA的發病機制，有助于診治HA。關節出血是HA發病機制的始動因素。急性關節出血后，由巨噬細胞樣細胞構成的滑膜內膜層A型細胞需要1周左右的時間才能將血液從關節腔清除掉［5］。由于血友病患者非常容易反復出現關節腔內出血，使得關節腔內出血量遠超滑膜組織的清除水平，從而造成關節腔內積血及血液降解代謝物在關節內沉積［6-7］。動物實驗研究表明，早期關節腔內出血量和HA疾病進展呈正相關［8］。而關節出血頻率與血友病患者體內凝血因子缺乏嚴重程度成正相關，血友病A患者關節出血幾率大于血友病B［9］。

源自血液及其降解代謝物的炎癥誘導因子激活NF-κB通路和iRhom2/TACE通路，導致關節內IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α等含量上升，從而觸發滑膜炎癥［10-12］。同時，關節內沉積的鐵形成滑膜含鐵血黃素，誘發調控細胞增殖、凋亡的基因的異常表達，加上刺激了血管內皮生長因子的產生，導致滑膜細胞和內皮細胞的增殖，形成了肥厚的滑膜以及新生的血管［13］。又因為增生的滑膜和新生的血管較為脆弱，很容易再出血，所以形成了關節出血-滑膜炎-滑膜增生-再出血的惡性循環，進而發展為慢性滑膜炎。而在滑膜炎癥和關節內積血共同作用下，還會引發軟骨細胞凋亡、骨代謝平衡失調、軟骨下囊腫等，導致軟骨和軟骨下骨不可逆性的破壞。有研究表明，血液進入關節腔內即可觸發軟骨細胞的凋亡，這一過程甚至可以發生在滑膜炎癥出現之前［5］。這給HA的早期治療帶來很大的困難，也是HA有別于其他類型關節炎，具有發病早、進展快、疾病發展進程不容易控制等鮮明特點的主要原因之一。

2 HA的影像學評估及關節病變分期

HA的影像學檢查方法包括X線、MRI和超聲，在臨床診療過程中常需要綜合運用。其中，MRI是目前公認的診斷HA的最敏感方法，不僅能顯示關節積液不同時期的出血改變、滑膜增生和含鐵血黃素沉積，而且能早期顯示軟骨異常［14］。而超聲檢查經濟簡便，能在血友病患者尚處于亞臨床狀態或者HA發病初期便能探測到滑膜組織異常血流信號，顯示關節積液情況、滑膜增生和關節軟骨破壞程度，適合疾病早期的篩查和監測疾病進展［15-16］。上述兩種檢查有助于骨科醫生在HA患者發病早期，尚未累及關節軟骨或者關節軟骨病變較輕，但其他保守治療控制不佳時，及早進行手術干預，如滑膜切除術。

而X 線檢查的主要目的是明確關節骨骼受累程度，并按疾病嚴重程度進行分級來指導治療方案。主流權威用于HA 分級系統的是Pettersson 分級和Arnold-Hilgartner分級，而后者在臨床上更常用，2016年《中國血友病骨科手術圍術期處理專家共識》推薦使用后者的改良版［17］。改良的Arnold-Hilgartner關節病變分級便于使用和教學，每一個級別代表著一個顯著的病理生理改變，與HA患者關節病變嚴重程度相關，影響著治療方案決策及其預后［18］。但上述兩種分級系統只依賴X線來評估HA患者關節的病變程度是有一定局限性的，因為X線檢查對滑膜組織和關節軟骨的早期病變并不敏感。研究證明，關節出血次數和外傷是血友病患者Arnold-Hilgartner關節病變分級進展的獨立危險因素［19］。

3 HA治療的總體思路

早期HA 臨床表現常表現為關節出血引起的關節腫脹、關節疼痛，中晚期時則表現為關節反復腫脹、關節明顯疼痛、關節活動受限、關節攣縮畸形或關節纖維性強直，最終關節功能喪失，殘廢且嚴重影響患者的生活質量。因此針對HA 的治療目的就是緩解關節疼痛，延緩疾病進展，矯正關節畸形，改善和恢復關節功能，提高生活質量。結合HA的發病機制和關節病變進展，HA 總體是遵循階梯化、個體化的治療思路：早期預防出血，及時處理關節腔內出血，進展期控制滑膜炎癥和清除增生的滑膜組織，中晚期結合患者年齡、生活運動需求、關節病變情況、經濟情況等，通過關節周圍軟組織松解術、外固定架運用、截骨矯形術、人工關節置換術和關節融合術等來對受累關節進行修復重建以恢復關節功能。

4 關節鏡下滑膜切除術

4.1 適應證

當關節反復出血，3～6月積極的保守方法均無法控制，出現慢性滑膜炎時，需要考慮進行滑膜切除術。原本放射性滑膜切除術被認為是安全有效的一線治療方案［20］，但由于種種原因目前已很少開展，現在臨床上更多采用關節鏡下滑膜切除術。出現慢性滑膜炎的HA患者臨床上表現為關節腔內反復出血和關節腫脹，可通過綜合的影像學手段來確認滑膜組織增生情況和了解關節軟骨病損情況。早期HA患者，盡早清除增生的滑膜組織，可以控制反復的關節腔內出血，減輕軟骨及軟骨下骨的破壞，延緩慢性滑膜炎-反復出血-軟骨及軟骨下骨破壞-關節畸形的進程，從而緩解疼痛和保護關節功能，延遲進行人工關節置換。由于HA關節軟骨病變的不可逆性，所以當受累關節尚處于關節病變分級Ⅰ、Ⅱ級病變時，即關節間隙尚未狹窄、關節軟骨尚未破壞時，及時行滑膜切除術的療效是最好［21］。

4.2 療效

有學者對11位青少年及青壯年的中晚期HA患者（年齡12～34歲，關節病變分級為III或IV級）行膝關節鏡下滑膜切除術的研究顯示，術后關節出血頻率、疼痛程度和美國特種外科醫院（HSS）膝關節評分均有顯著改善，并且能在一定程度上延遲人工關節置換術［22］。一項研究對15位不同嚴重程度的HA患者行踝關節鏡手術清理術，術后隨訪顯示能顯著改善踝關節出血頻率和足部功能指數［23］。對于有明顯疼痛的中期關節病變的HA患者行膝關節鏡下關節清理術可以明顯緩解疼痛，并延遲行人工膝關節置換術［24］。有學者發表了9例重型血友病患者行關節鏡下滑膜切除術的5年隨訪結果［25］，研究表明術后5年受累關節年出血次數顯著下降，西安大略和曼徹斯特大學骨性關節炎指數有顯著改善。另一項關于25例HA患者行關節鏡下滑膜切除術的研究顯示，在關節中度病損前進行手術干預，療效優良率達87.5%，但一旦關節出現Ⅲ期及以上的病損，術后優良率便有所降低，為57.1%，提示了掌握合適關節鏡手術時機的必要性［26］。

4.3 小結

相比開放性滑膜切除術，關節鏡下滑膜切除術具有微創、較少的圍手術期出血和凝血因子使用量、術后恢復快、并發癥少等的優勢。除了鏡下清除滑膜組織之外，術中視情況還可以同時行關節清理術、粘連松解術、關節軟骨成形術、關節融合術、半月板縫合術和韌帶重建術等，盡可能地挽救并恢復關節功能。該手術難點在于后關節囊的充分暴露及其滑膜切除，可采用后內側和后外側入路進行操作，要注意避免損及腘窩間隙里的神經血管結構。盡管多個研究表明滑膜切除術并不能徹底防止受累關節發展為終末期HA［22,27］，但是不能就此否定其作用，關節鏡下滑膜切除術作為一種有效延緩HA病變進展的方式，可以明顯改善患者疼痛和生活質量，延遲行人工關節置換術，還是具有較強的適用性和令人滿意的療效。但關于關節鏡下滑膜切除術的中遠期隨訪，以及其在關節病變Ⅲ級以上時的療效，仍需要更多的臨床經驗的積累和進一步的病例報道分析。

5 人工關節置換術

5.1 適應證和禁忌證

人工關節置換是治療終末期HA的首選方式。終末期的HA常常有明顯的關節腫痛，伴有關節間隙重度狹窄或完全消失、關節畸形，嚴重影響關節功能。人工關節置換術可以徹底切除增生的滑膜組織，減少關節腔內出血的次數，明顯減輕疼痛和恢復關節活動功能，對提高HA患者生活質量和回歸社會有重要意義。在HA患者中，最常見的人工關節置換方式是全膝關節置換（TKA），其次是全髖關節置換術（THA）。人工關節置換術禁用于全身或關節部位存在感染、關節周圍軟組織攣縮畸形情況過于嚴重且術前未得到有效處理和合并嚴重心肺功能障礙者。

5.2 療效

據一項對45位患者（73膝）術后跟進隨訪（隨訪時間8.9±4.3年）的研究發現，平均屈曲活動范圍由術前為56°±34°提高到術后73°±24°，關節活動功能有明顯改善［28］。另一項研究中一組14例（20膝）病例報道（平均隨訪時間124月）顯示［29］，屈曲畸形由術前16.7°±12.2°改善至末次隨訪的3.3°±5.0°，HSS 評分由術前42.4±16.0分提高至末次隨訪的74.8±10.6分，膝關節評分臨床評分由術前36.1±10.5分提高至末次隨訪的85.8±7.1分，膝關節評分功能評分由術前36.1±5.5分提高至末次隨訪的80.9±22.4分。馮賓等［30］對37例（52膝）的HA患者平均隨訪70月，HSS 膝評分由術前51.4±14.6分提高至末次隨訪的86.7±9.5分，關節活動度由術前55.0°±26.3°改善至82.6°±18.6°，屈曲畸形由術前19.3°±13.4°改善至2.7°±3.2°。

據一項對21例（24髖）HA患者的研究報道（平均隨訪113月）［31］，Harris髖關節評分從術前的平均37分提高到末次隨訪時的平均90分，所有植入假體的總體生存率為100%。另一項對17例（21髖）HA患者的研究報道（平均隨訪10年）［32］，Harris髖關節評分從術前的57分提高到末次隨訪時的94分，術前平均屈曲攣縮為10°改善至末次隨訪的平均為0.9°，術后關節屈伸活動范圍由68.4°提高到90.5°。

還有研究表明，HA患者容易出現多處關節同時受累，可同期行多關節人工置換術，并沒有增加術中手術風險，還能減少二次手術凝血因子的使用總量，節約醫療成本，而且中期隨訪結果滿意，沒有出現更多的并發癥，是一種安全和具有成本效益的方法［33］。

5.3 并發癥

HA患者人工關節置換術后并發癥情況是大家很關心的事情。HA患者人工關節置換術后感染風險比普通患者高，因為血友病患者切口周圍容易出血，形成血腫，增加了感染的風險。有研究指出部分病例報道的感染率平均高達7%，而非血友病人群感染風險僅為1%～2%，需要引起重視［34］。術后使用抗生素的療程與劑量目前尚無定論，可適當延長使用時間，劑量稍加大或者不變。術后應該常規使用因子替代療法預防出血，并注意嚴密監測凝血因子活性水平，如有異常下降需要及時查凝血因子抑制物。Liddle等［35］指出，在早期的病例系列報道中，HA患者術后感染率明顯高于骨關節炎人工關節置換的預期感染率，但是近10年來的病例系列報道顯示HA患者術后感染情況已較前明顯改善，感染率降低。

HA患者行人工關節置換術后，遠期發生假體松動和假體周圍骨折的幾率有增大傾向。有研究表明，HA患者行人工關節置換術的假體松動率高于一般的患者，主要是無菌性松動，骨水泥型假體的松動率更高，因為骨水泥與骨界面之間、骨界面與假體界面之間可能存在滲血現象導致假體固定失效而松動［36］。有研究顯示［34］，HA患者行TKA術后假體的總生存率在83%～92%，明顯不如非血友病患者行TKA的整體平均生存率96%［35］，作者認為應考慮血友病人群的特殊性，HA發病早進展快，絕大部分接受人工關節置換術的患者的年齡較年輕（參考同樣接受人工關節置換的骨關節炎患者），且性別都為男性，術后體力勞動需求大。Strauss等［37］對43名血友病患者進行非骨水泥THA的報道（平均隨訪時間11.5 年）記錄了3 例感染（6.1%）和5 例無菌性松動（10.2%）。Carulli等［38］總結了多個病例系列報道后認為，隨著現代技術的發展，新一代的非骨水泥假體植入物已被運用在HA患者全髖置換術中，證明其具有低并發癥發生率和易翻修的優勢。至于假體周圍骨折，一項關于131例HA患者TKA術后隨訪分析（平均隨訪時間6.8年）記錄了4例假體周圍骨折（3.1%）的發生［39］。

目前尚無血友病患者接受骨科大手術尤其是人工關節置換術時的深靜脈血栓（DVT）防治指南。從理論上講，血友病患者由于缺乏凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，接受骨科大手術時與普通患者相比具有相對低的血栓栓塞風險。近幾年來有個別病例報道觀察到HA患者術后發生DVT［40-41］，但絕大部分的患者術后未觀察到癥狀性DVT。既往一項前瞻性研究提示無癥狀DVT的發生率很低（0%），而有癥狀DVT的發生率（4.3%）與沒有血栓預防的一般人群的估計發生率相似［42］。目前普遍接受的觀點是術后無需常規抗凝治療。術后應指導患者加強下肢運動，盡早下床活動，減少臥床時間，或者采用物理機械裝置等措施來預防DVT形成。總的來說，關于血友病患者術后DVT形成的證據并不完善，需要進一步研究和更多病例報道來確定該人群圍手術期預防DVT的最佳方式。

5.4 小結

總體而言，人工關節置換治療終末期HA的難度大，風險高，同時圍手術期患者需要大量使用凝血因子替代治療，醫療費用昂貴，非一般患者可以承受。近年來隨著技術的進步和醫保政策的向好，只要進行充分的術前評估與準備，實行合適的圍手術期處理，積極預防和處理術后感染、DVT形成、凝血因子抑制物產生等并發癥，在多學科的協同下是可以取得滿意的療效和預后，可顯著改善患者關節活動度、緩解關節疼痛、提高患者生活質量。終末期膝關節HA患者，大部分合并內外翻畸形，內外側副韌帶常常受累，建議選擇穩定性更高的后穩定型假體，視情況還可選擇帶有延長桿的高限制假體甚至鉸鏈式假體以提高術后膝關節的穩定性［43］。而終末期髖關節HA患者常常合并嚴重的骨質疏松，伴有骨缺損，首選生物型髖關節假體而不是骨水泥假體，前者相比后者不容易出現無菌性松動，有更佳的遠期假體生存率［38］。目前國內外報道人工關節置換治療HA的經驗仍很有限，還需要進一步通過更多的病例數和持續的隨訪來總結與分析。

6 其他手術治療方式

6.1 踝關節融合術

實施關節融合術后會造成關節功能障礙，并不作為HA患者大關節的常規治療手術，但由于踝關節的構造及功能的特殊性，首選關節融合術。踝關節融合的具體手術方式有很多，常用的有關節鏡下踝關節融合術，適用于踝關節無明顯內外翻對線不良（<15°）且無明顯骨質缺損的患者，具有創傷小、出血小、并發癥少、康復時間短的優點［44］。此外，臨床上還常采用逆行髓內釘固定術進行踝關節融合，對周圍軟組織的破壞小，生物力學上更加牢固和穩定性，融合率高［45］。踝關節融合術后盡管喪失了踝關節活動度，但是實際臨床實踐證實可以明顯緩解關節疼痛和矯正畸形，對生活質量仍有相對明顯的改善［46］。目前關于全踝關節置換術的報道較少，術后并發癥發生率高，療效還有爭議［34］。

6.2 關節周圍軟組織松解術及外固定架使用

由于血友病患者除了容易引起關節腔內出血，還會容易出現肌肉及軟組織出血［9］，所以需要注意的是在HA患者中，關節周圍攣縮畸形嚴重程度和關節腔內病變程度并不成正比。針對這種情況，發病早期可通過物理和康復鍛煉治療，或者采取麻醉下手法松解。而對于更嚴重的攣縮畸形或手法松解不滿意者，則需要行關節周圍軟組織松解術來改善癥狀，如腘繩肌松解術，后關節囊切開術或者關節鏡下關節松解術。Pennekamp等［47］一項關于16例接受保膝手術治療（腘繩肌松解術+后側關節囊切開術）的研究（平均隨訪時間為16.6年）表示，結合觀察關節活動度和使用世界血友病聯盟骨科咨詢委員會評分，術后前4年患者膝關節屈曲攣縮的情況較術前有著明顯改善，術后14年療效逐漸變差，這提示著改善關節周圍軟組織攣縮畸形可讓患者獲益數年或者更多，特別對于年輕的HA患者，是推遲行人工關節置換術的可行選擇之一。近年來出現不少關于使用外固定架牽張矯正膝關節和踝關節攣縮畸形的病例報道［47-49］，均表示HA患者在凝血因子保護下使用外固定架是微創、安全、有效的，可以顯著改善患者癥狀，但是也會存在關節屈曲功能喪失、攣縮復發、釘道感染等潛在并發癥，需要引起重視。在踝關節，還可以行改良White術、Z形跟腱延長術等治療跟腱攣縮。目前相關的病例報道仍非常有限，需要更多的技術和經驗積累。

6.3 截骨矯形術

對于合并內外翻畸形的年輕HA患者，還可以行截骨矯形術來恢復正常角度和機械軸線，通過恢復受累關節如膝關節、踝關節的正常功能位置來改善關節功能和緩解疼痛，延長自身關節壽命，并且可以糾正行走步態［35,50］。

7 圍手術期止血策略及術后康復鍛煉

對于HA患者，手術的療效離不開適當的圍手術期處理以及術后康復鍛煉。術前根據HA患者的類型和手術類型，選擇不同的凝血因子替代，并根據患者的體質量（kg），按照相應的公式計算凝血因子需要量。但根據統一的公式所制定的劑量是寬泛的，存在一定的局限性。研究表明，不同患者個體間的因子半衰期和清除率存在顯著差異，術前可以進行藥代動力學預試驗確定個體特異性的藥代動力學參數，進而制定個體化的圍手術期替代治療方案，可以精準調整劑量水平和頻次，維持合適的止血水平，防止出血和預防DVT形成，優化治療結局［51］。即便如此，在圍手術期仍然需要嚴密監測凝血因子濃度和傷口滲血愈合情況。多個研究已證實，對于行人工關節置換術的HA患者，氨甲環酸的靜脈及局部應用在止血方面可發揮重要的作用，可以減少圍手術期失血量、減少輸血次數，同時具有不增加下肢深靜脈血栓的風險、術后關節腫脹發生率低、術后炎癥指標低等明顯優勢［52-53］。

HA患者的術后康復鍛煉應盡早開始，一般從術后24 h開始，基于功能評估基礎之上制定針對性、漸進性、治療性功能鍛煉計劃，包括增強肌力和改善關節活動度的訓練、負重練習、本體感覺訓練、步態訓練、日常生活活動能力訓練。康復目標是肢體功能的完全恢復，或最大限度接近正常關節功能狀態，日常生活活動能力得到明顯改善。

8 總結

HA總體上遵循階梯化、個體化的治療策略：早期預防出血和及時處理關節腔內出血；進展期控制滑膜炎癥和切除增生的滑膜組織，以延緩疾病進程；中晚期充分結合患者年齡、生活運動需求、關節病變情況、經濟情況等綜合考慮，通過關節周圍軟組織松解術、外固定架運用、截骨矯形術、人工關節置換術和關節融合術等進行修復重建以恢復關節功能。HA患者行手術治療的最大獲益是可以顯著改善生活質量，這是顯而易見的。

但是HA有其特殊性，具有關節內易出血、關節受累早、疾病進展快、目前尚無治療可以完全阻斷疾病進程［54］等特點，再結合我國國情大部分血友病患者僅按需接受替代治療，往往到關節疼痛無法忍受、關節病變已比較嚴重時才就醫，這給HA的手術治療帶來了很大的困難和挑戰。骨科醫生在和血液科、物理康復科、影像科、檢驗科等多學科密切合作下，術前進行充分評估和準備、圍手術期采用合理的止血策略、熟練運用合適的手術技術和術后積極預防并發癥的發生，是可以取得令人滿意的療效。盡管近年來血液學和骨科手術技術都在飛速進步，但迄今為止，結合既往經典研究和最新的研究進展，關于HA的綜合治療策略仍在探索中，手術治療的臨床經驗仍有不足，遠期的療效還需要更多的病例報道和前瞻性研究來分析總結。