從藥理機制探討難治性抑郁癥藥物治療

朱自勇 梅媚

(河池市退役軍人醫院.河池市第四人民醫院,廣西 河池,547000)

抑郁癥作為臨床常見精神障礙之一，臨床主要特征為顯著、持久心境低落心境障礙。其病程遷延、反復發作，每次發作大多數可以緩解，部分患者可殘留癥狀或轉為慢性，造成嚴重社會功能損害[1]。臨床以個體明顯且持續存在一種情緒、心境低落，同時伴有明顯焦慮、激越癥狀，以不同程度認知障礙、軀體自我感覺不適等表現病癥。一方面抑郁癥易反復發作、癥狀表現不典型，因而診治復雜極易誤診，治療效果不滿意[2]。另一方面，抑郁癥患者病情較重會威脅患者生命安全[3]。為此，對該類患者臨床相關研究對改善患者預后尤為重要。文章就藥理機制探討難治性抑郁癥藥物治療情況如下綜述，現報道如下。

1.抑郁癥的發病機制

情緒低落、自卑、悲觀厭世成為抑郁癥常見臨床表現，對部分患者而言，甚至表現為悲痛欲絕，并呈現自殺傾向。臨床研究指出[4]，引起抑郁癥產生因素較多，包括遺傳、神經遞質分泌減少及凋亡神經細胞、失調腸道菌群等，會造成抑郁癥產生。當患者長期處于心境抑郁、焦慮，對刺激不能應付、食欲不佳時，此時患者表現為單胺神經遞質功能低下。海馬齒回顆粒細胞形成往往與機體、心理應激能力相關，當生成后，減少重復應激壓力。一項大鼠試驗得出[5]，當剝脫母愛后，大腦皮層、白質區域神經元細胞凋亡明顯增加，呈現出結構異常細胞形態。對抑郁癥患者而言，機體B淋巴細胞瘤-2基因凋亡水平顯著增加。上述結果得出，抑郁癥產生與神經細胞生成減少、細胞凋亡增加關系緊密[6]。臨床檢測得出，對抑郁癥患者而言，外周血、腦脊液中相關炎性細胞因子程度上升，對抑郁癥藥物治療機制分析得出，當釋放炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6，可發揮藥理作用，進而得出，抑郁癥發生與炎癥反應關系緊密。研究指出[7]，抑郁癥患者治療上，首要步驟為恢復皮質醇水平，調節血清素、神經中樞系統遞質，降低炎癥因子，而益生菌、瑞士乳酸菌功效被臨床證實。益生菌應用可有效阻滯血液中毒素滲漏能力，減輕炎癥反應，調節下丘腦-垂體-腎上腺軸，改善神經遞質活性，并針對性干預中樞神經系統，進而減少抑郁癥狀神經遞質消耗。

2.難治性抑郁癥的治療

2.1 5-HT再攝取抑制劑 ①帕羅西汀：藥物作為笨基呃啶衍生物，分析作用機制為有效阻斷神經元突觸前膜再攝取5-HT，增多腦內突觸間隙5-HT含量，具有抗抑郁作用。對抑郁癥藥物治療上，可發揮顯著成效，特點為起效快及作用強。藥物可高度抑制5-HT再攝取作用，對膽堿能神經受體影響較小，藥物整體不良反應率偏低8]。②艾司西酞普蘭：藥物作為西酞普蘭外消旋混合物主要活性成分，高度選擇性5-HT再攝取抑制劑，與細胞突觸前膜5-HT結合位點、變構位點結合，5-HT再攝取抑制及釋放增強，快速發揮作用。藥物與腎上腺受體、膽堿能受體、多巴胺受體結合程度較弱，對鉀離子、鈉離子等離子通道無作用，患者心血管系統不受影響，整體安全性偏高。與帕羅西汀相比較，藥物起效快及安全性高，藥物長期療效顯著，患者生活質量得到改善[9]。③舍曲林：作為單純性5-HT再攝取抑制劑，作為高效選擇抑制5-HT再攝取藥物，增加突觸間隙5-HT濃度，發揮抗抑郁作用。目前藥物被廣泛用于煩躁、沮喪狀態及持續性疲勞癥狀。藥物整體安全性高，與多種藥物相互作用下，用于治療焦慮障礙抑郁癥方面，具有耐受性強、安全性高等特點。

2.2 去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物 米氮平作為雙通道抑制劑，增高NE水平并釋放5-HT，大腦5-HT水平升高，中樞α2-腎上腺素受體及阻斷5-HT2受體阻斷，5-HT釋放后發揮抗抑郁作用。研究指出[10]，新型抗抑郁治療藥物中，唯一H1受體強拮抗作用抗抑郁藥物為米氮平，可發揮鎮靜、增進食欲作用。米氮平、三環類抑郁藥物作為REM睡眠強抑制劑，夜間覺醒減少，總睡眠時間相對延長，患者入睡時間短，且藥物對患者睡眠結構影響程度較小，失眠等不良反應發生率較低。研究指出[11]，米氮平用于第一周治療上，可發揮顯著成效，用藥期間不良反應以疲倦、頭暈及厭食多見。

2.3 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 文拉法辛作為5-HT、NE再攝取雙重抑制劑，用藥后患者整體認知水平提升，發揮顯著療效，且臨床安全性高。文拉法辛相比較舍曲林，對患者抑郁癥狀、認知功能障礙改善程度顯著。常見不良反應包括惡心、盜汗、嗜睡及昏迷等。研究指出[12]，文拉法辛應用過程中，會影響患者腎上腺素水平，其中突出表現為血壓增高，而老年抑郁癥合并高血壓患者，應用期間應當注意。短期治療上，對藥物劑量選擇上以30～450mg/d為主，耐受性良好。不良反應多數溫和，多見于治療早期，其劑量與癥狀反應程度呈現正相關，持續用藥過程中，可逐步減輕。

2.4 去甲腎上腺素多巴胺回收抑制劑 研究指出[13]，臨床收入抑郁癥患者腦部結構觀察中，相比較正常人群，前額葉皮質、大腦古皮質神經元伴有萎縮，且神經元棘突、長樹突密度、數量減少，經腹膜腔內注射艾氯胺酮，誘導前額葉皮質中神經元樹突、棘突數量，24h內可大量形成成熟棘突。進一步指出，氯胺酮干預下，mTOR信號途徑激活能穩定棘突，增強功效。mTOR作為絲氨酸/蘇氨酸激酶，調節蛋白質翻譯起始功能。因此，抗抑郁靶點上，發揮速效作用機制可能為mTOR途徑。艾氯胺酮可阻斷NMDA受體，抑制真核翻譯延長因子2抗體激酶，真核翻譯延長因子2抗體激酶磷酸化受體減少，以腦源性神經營養因子表達下調為表現。TrkB信號途徑被腦源性神經營養因子表達激活，磷酸化相關激酶ERK、激酶B等細胞外信號傳導激活后，并有效抑制糖原合酶激酶3活性。對上述改變分析上得出，mTOR途徑激活后可增加致突觸蛋白表達、棘突密度，進而抑郁癥患者臨床癥狀得到改善。艾氯胺酮作為一類新型抗抑郁藥物，藥物抗抑郁作用較強[14]。但目前有關研究及應用較少，但對抑郁癥快速緩解作用得到越來越多學者證實，未來應用前景廣闊。

3.增效劑使用

研究指出[15]，抗抑郁藥物治療基礎上，若應用不同機制增效劑治療難治性抑郁癥，其效果優于單一抗抑郁藥物，且可接受性與抗抑郁藥物聯合安慰劑相比較，兩者無顯著差異性。增效劑可在單一抗抑郁藥物療效不滿意基礎上或兩種抗抑郁藥物聯用基礎上使用。①甲狀腺激素：甲狀腺素可增強部分有效患者抗抑郁藥物療效及起效速度，對其機制分析，甲狀腺素調節神經元組織、分支及突觸形成，三種單胺神經遞質傳遞增強。②鋰鹽：增效劑中應用最為充分藥物為鋰鹽，相比較其他情感穩定劑，目前證據最為充分藥物，藥物作為抗抑郁藥物增效劑，初始抗抑郁藥物治療應當不佳患者為一線治療策略，同時可預防抑郁癥復發，降低自殺長期風險。同時，其他增效劑使用下，雌激素、中樞神經興奮性等藥物使用上，臨床經驗不足。

4.小結

抑郁癥臨床癥狀不典型，誤診發生率偏高，為患者、家庭及社會造成痛苦及經濟負擔。抑郁癥發病機制中單胺遞質理論外其他機制藥物尚在研發中，對抑郁癥多數機制不詳。而抑郁癥目前最有效控制方式為藥物治療，對臨床醫師而言，其用藥上仍需考慮到以下幾點：藥物之間相互作用及代謝影響；藥物可能誘發躁狂風險；經濟負擔增加；聯合用藥所致耐受性問題。對難治性抑郁癥治療任重道遠。但隨著近些年來相關證據逐漸積累，新型治療藥物不斷開發及臨床用藥經驗增加，對難治性抑郁癥相關治療會不斷突破。