血流灌注對高強度聚焦超聲消融子宮肌瘤的影響

陳思瑤，李成海，周野，杜宇翎，李發琪

1.重慶醫科大學生物醫學工程學院超聲醫學工程國家重點實驗室，重慶 400016；2.重慶市生物醫學工程學重點實驗室，重慶 400016

前言

高強度聚焦超聲（High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU）作為一種無創治療技術能完整地保留患者子宮，具有良好的安全性和有效性，已被廣泛應用于子宮肌瘤的臨床治療［1］。但由于受到不同患者肌瘤位置、深度、種類以及脂肪層厚度等組織特異性的影響［2-5］，使得部分患者仍難以達到預期療效［6］。影響HIFU 療效的另一個重要因素是血流灌注，活體組織中的血流溫度通常為恒溫，在HIFU 消融過程中會帶走部分熱量，從而阻礙子宮肌瘤內的熱沉積，導致消融靶區溫度降低、單次消融體積減小、治療時間延長和不規則的凝固性壞死區域［7-9］。臨床研究表明，血流豐富的肌瘤由于聲能量不容易沉積，在進行HIFU 消融時往往難以達到理想的治療效果［10］。因此，肌瘤的灌注特性與HIFU 療效有很大關系；然而，目前的研究對于血流灌注如何降低焦點處熱沉積、如何量化血流灌注對HIFU 消融靶區溫升的影響仍缺乏清晰的認識。為此，本研究分別從血流灌注對HIFU 療效的影響、子宮肌瘤血流灌注的檢測、如何控制血流灌注以提高HIFU 療效這幾個方面進行綜述，旨在為臨床控制并利用血流灌注提高HIFU療效提供參考。

1 血流灌注對HIFU療效的影響

目前，國內外關于血流灌注對組織溫升的影響已有大量的研究；針對超聲消融中血流灌注對組織溫升的影響也開展了相應的基礎研究［11-12］。

先前的研究發現，聚焦超聲治療時的熱擴散隨著血流灌注率的增加而增大。在治療過程中，血管直徑大于200 μm 會影響加熱組織中的溫度分布［13-15］。Yuan 等［16］研究了不同血流灌注率對組織溫升的影響，較高的灌注率可迅速帶走組織中的熱量，從而增加溫度的振蕩范圍。Billard 等［12］模擬了在灌注參數0～95 kg?m-3?s-1下，血流對組織溫升的影響，結果顯示隨著灌注率的增加，峰值溫度顯著降低；當灌注率為95 kg?m-3?s-1時，峰值溫度為無灌注時的一半，溫度降低速率也隨著灌注量的增加而增加；該研究還認為，在短脈沖超聲輻照的情況下，灌注率對溫升的影響較小。Zhao 等［17］基于離體肝臟灌注系統研究灌注流量對HIFU 消融體積的影響，結果表明，在連續波HIFU 作用下，隨著灌注流量的增加，壞死體積明顯減小。在臨床治療中，陳錦云等［18］將靶區肌瘤的血液供應從大到小分為0～4級，研究了不同血供與HIFU 消融劑量之間的關系，結果揭示血流灌注越豐富，實現相同損傷面積所需的超聲劑量越高。綜上可見，血流灌注對HIFU的臨床影響是不可忽視的。

HIFU 在治療子宮肌瘤時會造成腫瘤血管的損傷，對肌瘤的血流灌注產生一定的影響。伍烽等［19］發現HIFU 能從體外破壞腫瘤的小血管和毛細血管，從而增強HIFU 治療靶區的腫瘤細胞損傷。由于HIFU引起的血管損傷機制可能是對腫瘤血管壁的機械和高溫作用，導致內皮和被膜介質破裂，隨后是破壞性血管內血栓的形成［20］。因此，在HIFU 治療過程中同樣也需要避免對正常組織，特別是重要器官的血管造成損傷。

以上研究表明，血流灌注會影響HIFU 療效，同時HIFU 消融也會影響靶組織區域的血流灌注，為保證HIFU 的安全性，需要在劑量預測研究中充分考慮血流灌注的作用。在早期的研究中，Pennes［21］提出一個帶有灌注源項的簡單傳熱模型，使得對活體組織溫度預測的研究得到發展，模型反映了組織的溫升還與血液灌注率和熱傳導有關。由于熱容量和熱導率在同一種組織中相對固定，血液灌注可能是HIFU治療中影響溫升的主要因素。Shih 等［15,22］利用Pennes 模型探討了熱療中熱顯著性血管對熱劑量分布的影響；Patterson等［23］使用數學模型計算組織均勻加熱時血流對溫度分布的影響。兩者的研究結果均表明，血液流動增加了實現相同溫升所需的時間。Shih 等［24］探討了熱顯著性血管在熱處理過程中對熱損傷程度的冷卻作用，結果表明，短時間高強度加熱更能有效地實現整個靶區組織的消融；針對含有直徑大于2 mm 血管腫瘤組織的消融，研究觀察到加熱時間越長或加熱功率密度越高，腫瘤完全壞死的可能性就越大。由此可見，劑量預測模型中考慮血流灌注率對HIFU療效的影響是必要的。

2 子宮肌瘤血流灌注的檢測

先前的研究表明，大多數肌瘤的外周都具有血管分布［25］，即假包膜，血管從該邊緣滲入肌瘤中心［26］。肌瘤顯示出高水平的促血管生成因子，導致肌瘤周圍正常子宮肌層的血管生成以及血管密度增加［27］。與正常組織和良性病變相比，惡性病變（如肉瘤）可能具有更明顯的血管形態和更大的血管直徑［28-30］。因此，清楚地描述血管系統對于準確區分肌瘤和肉瘤非常重要，判別肌瘤是高度血管化還是接近無血管化對于選擇合適的治療方法也是至關重要的。目前用于評估量化血流灌注的方法大概有以下幾種：激光或功率多普勒測量、動脈自旋標記（Arterial Spin Labeling, ASL）、超聲造影（Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS）、4D 血流成像、動態增強磁共振成像等。

激光多普勒流量測量和功率多普勒可以對血液供應進行評估［31-32］。Gannon 等［31］利用激光多普勒技術研究子宮內膜在月經周期的變化，提供正常人月經周期子宮內膜單位體積紅細胞通量變化的基準數據，但尚未建立標準化的方法。Takahashi 等［33］利用ASL 磁共振成像技術來評估子宮肌層灌注，由于臨床限制，未能將造影劑用于肌瘤患者，因此無法將ASL 信號數據與使用造影劑獲得的灌注數據進行比較。但在腦磁共振成像中，使用ASL 技術可以正確估計腦灰質的血流［34］。尚且需要進一步的研究以確定ASL信號與子宮血流的相關性。另外，CEUS也可用于組織中的血流評估。Stoelinga 等［35］使用CEUS對子宮肌瘤微血管進行觀測，對CEUS圖像的分析揭示了外周邊緣的初始灌注，隨后通過從肌瘤外部到內部的血管增強整個病變。假包膜表現出輕微的高度增強，故使用這種方法可以將肌瘤的外周輪廓清晰地描繪出來。已有一些研究報道，CEUS 還可以用于評估子宮動脈栓塞或消融治療前后的消融率，以評估治療的有效性。雖然CEUS 是一項發展前景較好的技術但也有其局限性，單次注射造影劑只能連續監測一個肌瘤，且掃描場比較小，所以較大的肌瘤（>8 cm）不能一次顯示。因此，這種技術不適合描述具有多個纖維瘤的子宮肌瘤。

除了上述方法，磁共振成像技術也可用于血流灌注的檢測。帶有時間分辨率的3D相位對比磁共振血管成像（4D血流成像）已成為評估心血管系統血流的一種強有力的工具，可通過采集3D 相位對比速度數據來評估心血管系統的血流［36-38］。4D 血流成像允許在采集后對任何平面的血流進行量化，與常規2D相位對比是一個顯著的進步。4D血流成像要求在每次采集前指定精確的平面，要求操作者必須具有豐富的專業知識和目標區域血管的先驗知識［39］。大量的前期工作表明，4D血流成像與導管血管造影術、超聲和2D相位對比磁共振成像等成熟的血流測量方法有很好的一致性［40-42］。然而，4D 血流磁共振成像僅在少數特定的學術機構可用，尚未廣泛應用于臨床。除增強特征外，也可通過灌注參數來量化肌瘤的血液供應和血管化，而灌注參數可根據時間-強度曲線來計算獲得。目前臨床常用的技術為動態增強磁共振成像（DCE-MRI），可以定量評估腫瘤血液灌注，為臨床子宮肌瘤供血的分級和量化提供重要手段，并進一步預測子宮肌瘤的HIFU療效［43］。Suomi等［44］基于DCE-MRI 數據，采用T1 灌注反褶積算法，通過動脈輸入函數曲線來量化血流（即灌注率），獲得肌瘤和子宮肌層的灌注率分別為（301.0±25.6）和（233.8±16.2）mL/100 g/min，而臀大肌的灌注率為（30.1±3.7）mL/100 g/min。與周圍肌層相比，肌瘤區域的血流增強，而高灌注率有很強的降溫作用，從而揭示高灌注肌瘤較難消融的原因［45］。根據先前的報道，子宮肌瘤的灌注率一般為50～334 mL/100 g/min［46］，表1顯示了部分組織的血流灌注參數Wb［47］。

表1 不同組織的血流灌注參數WbTab.1 Blood perfusion parameter Wb of different tissues

3 控制血流灌注以提高HIFU療效

降低血流灌注對于提高HIFU 療效具有十分重要的臨床意義。最小化灌注引起的冷卻效應是增強子宮肌瘤HIFU 療效較為有效的策略。先前的一項研究表明，對子宮肌瘤的營養血管進行靶向HIFU 消融可產生更有效的腫瘤壞死，且所需的超聲劑量顯著降低［48］。然而，目標血管消融在技術上是困難的，因為它需要血管造影術中圖像的精確3D 定位。因此，需要探究新的方法降低HIFU 消融期間子宮肌瘤的血液灌注。有研究發現促性腺激素釋放激素治療會導致子宮肌瘤組織中微血管密度降低［49］，血管生成相關因子如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子和血小板衍生因子減少［50］。催產素也被認為是一種潛在的降低子宮肌瘤血流灌注的藥物［51-53］。Wang 等［54］使用增強對比超聲觀察了注射催產素前后子宮肌瘤血液灌注的變化，發現注射催產素后，所有患者肌瘤的血管體積顯著降低，肌瘤內的血管體積減小，子宮肌瘤內的血流減慢。催產素的使用可顯著降低肌瘤內的血液灌注，有助于提高HIFU 治療過程中的熱沉積。此外，秦艷等［55］還開展了HIFU 聯合SonoVue損傷肝組織的實驗研究，結果發現靶區含有較大血管時，HIFU聯合SonoVue可形成有效損傷。因此，在HIFU 治療中加入促性腺激素釋放激素、催產素以及SonoVue等也可以降低血流灌注的影響，從而提高HIFU療效。

4 總結與展望

圍繞血流灌注對HIFU 治療的影響，本研究以子宮肌瘤的治療為例，首先綜述血流灌注對HIFU 療效影響的相關研究，進一步介紹子宮肌瘤血流灌注的檢測及量化方式，最后列舉了控制血流灌注以提高HIFU 療效的臨床及實驗方法。通過綜述可見，不同生物組織中存在不同大小的血流灌注，以子宮肌瘤為例可見消融靶區不同的血流灌注會帶來較大的HIFU 療效差異。為實現安全有效的HIFU 治療并提高療效，需要控制消融靶區的血流灌注，目前在臨床上已有部分方法取得了較好的效果。但血流灌注對HIFU 療效的作用機制尚不明確，如何實現準確的血流灌注檢測及量化研究仍不足。為了實現在HIFU治療中控制并利用血流灌注，仍需要開展進一步的研究。