芪黃降濁顆粒治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝

劉揚揚，王艷艷，于 晶，姜曉天，沈 東，鮑鵬杰，熊 壯*

（1.長春中醫藥大學附屬醫院，長春 130021；2.長春中醫藥大學，長春 130117）

近年來，2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）合并非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者數量顯著增高，76%以上的T2DM 患者合并NAFLD[1]，18%～33%的NAFLD 患者合并患有T2DM 或空腹血糖升高[2]。研究[3]顯示，T2DM 與NAFLD 互為因果，相互影響，可形成惡性循環，加快疾病的迅速進展。NAFLD 增強了T2DM 風險，并會惡化糖尿病患者的血糖控制和心血管疾病。目前治療T2DM 合并NAFLD 的藥物尚缺乏[4]。胰島素抵抗是肝細胞脂質沉積的重要病理生理基礎，2 型糖尿病中慢性炎癥、氧化應激和肝毒性細胞因子的上調等均可能是肝細胞功能異常導致T2DM 發生與進展的原因。從肝論治2 型糖尿病的發病原因主要是由于肝失疏泄導致的肝細胞脂質代謝異常。劉鐵軍教授創立的芪黃降濁顆粒可通過調控改善胰島素抵抗和保護胰島β 細胞作用的共同途徑而發揮作用。本研究通過觀察芪黃降濁顆粒治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者臨床癥狀、生化指標等，對比臨床療效，為健脾祛濕、降濁化瘀法治療2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年9 月－2021 年6 月在長春中醫藥大學附屬醫院就診的T2DM 合并NAFLD 的患者。2組患者年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 1）根據中華醫學會糖尿病學會《中國糖尿病防治指南》（2021 年）的診斷標準擬定：空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol·L-1（126 mg·dL）；或糖耐量試驗（OGTT）服糖后2 h 血糖（2FPG）≥11.1 mmol·L-1（200 mg·dL-1）；或隨機血糖≥11.1 mmol·L-1（200 mg·dL-1）。2）非酒精性脂肪肝診斷標準：根據2018 年中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組、中國醫師協會脂肪性肝病專家委員會標準擬定：1）肝病理學和影像學改變與酒精性肝病相似，但無過量飲酒等導致肝脂肪變的其他原因；2）患者通常存在營養過剩、肥胖和代謝綜合征相關表現。

1.2.2 中醫證候診斷標準 脾虛濕盛，瘀濁互結證：主癥，倦怠乏力，氣短懶言，腰膝酸軟，食少嘔惡，身體困重，脅肋脹滿；次癥，大便稀溏，脘腹脹滿，口干口苦，舌淡體胖大有齒痕，脈沉細無力。

1.3 研究設計 選用前瞻性、隨機、對照的研究方案，分為觀察組和對照組，每組30 人。將本病患者按1:1的比例選用隨機數字表法，干預12 周。觀察組，常規治療基礎上，維持原降糖降壓降脂等治療方案，同時服用芪黃降濁顆粒，200 mL，每日1劑，早晚各100 mL，溫水沖服。對照組，常規基礎治療，維持原降糖降壓降脂等診療方案。

1.4 觀察指標 觀察2組血脂、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、中醫證候積分改善情況。

1.5 療效指標 采用量表方法來判斷，量表積分參考《中藥新藥臨床研究指導原則》·中華人民共和國國家標準GB/T 16751.2-1997《中醫臨床診療術語證候部分》制定，包括證候類型、主癥積分、次癥積分等。

1.6 評價指標 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定。臨床痊愈，癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效，中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效，中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效，中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

2 結果

2.1 2組臨床療效結果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結果比較（n =30） 例

2.2 2組治療前后血糖改善情況比較 見表2。

表2 2組治療前后血糖改善情況比較（，n =30）

表2 2組治療前后血糖改善情況比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△ P ＜0.05

2.3 2組治療前后血脂改善情況比較 見表3。

表3 2組治療前后血脂改善情況比較（，n =30）

表3 2組治療前后血脂改善情況比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△ P ＜0.05

2.4 2組治療前后肝功能改善情況 見表4。

表4 2組治療前后肝功能改善情況比較（，n =30）

表4 2組治療前后肝功能改善情況比較（，n =30）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3 討論

3.1 非酒精性脂肪肝與2 型糖尿病 NAFLD 是世界上常見的肝病。NAFLD 是肝功能檢測異常的主要原因，并與T2DM 有很強的臨床相關性[5]。有報道稱NAFLD 是糖尿病發生的獨立危險因素[6]。研究[7]認為非酒精性脂肪肝NAFLD 是未來糖尿病的重要預測因素。脂肪肝和肝臟脂肪含量通常通過超聲檢查和肝酶的升高顯示，肝酶包括谷丙轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）和γ-谷氨酰轉移酶（GGT）[8]。谷丙轉氨酶（GGT）是最特異性的肝臟病理標志物，已被用作T2DM發病的預測因子[9]。多項隊列研究表明，GGT 與糖尿病風險的相關性主要與GGT 作為肝脂肪變性或肝功能障礙標志物的作用有關。

肝臟是糖代謝的主要場所，占糖異生總量的90%。當糖異生作用加強時，肝糖原輸出增多，血糖升高。肝臟是胰島素作用的靶器官，當發生胰島素抵抗時，表現為肝糖原的合成減少，糖異生增加而出現血糖升高[10]。研究顯示，T2DM 合并NAFLD 后，在糖毒性和脂毒性的共同作用下，胰島β 細胞功能受損也較明顯[11-12]，同時通過觀察胰島功能發現，T2DM合并NAFLD 患者HOMA-β 降低更明顯[13]。

脂毒性、胰島素抵抗（IR）和炎癥參與了2 型糖尿病的進程，脂肪毒性促進炎癥和胰島素抵抗，而IR又增加脂肪細胞脂解和加劇脂肪毒性。此外，IR 和炎癥形成了惡性循環，在脂肪毒性存在的情況下，加速了NAFLD 的發展。研究顯示核因子κB（NF-κB）作為炎癥通路網絡的整合因子，在NAFLD 中調節促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）和抗炎細胞因子如脂聯素的表達[14]。由此可見，肝臟與脂肪組織的相互交流與T2DM 患者的胰島素抵抗密不可分。

3.2 “脾虛濕盛，瘀濁互結”是現代2 型糖尿病發病的主要體質基礎和核心病機 糖尿病在中醫學屬于“消渴病”范疇，隨著生活方式的改變，我國2 型糖尿病患者大多伴有不同程度的超重或肥胖，臨床上“三多一少”癥狀并不典型，多表現為倦怠乏力、氣短、形體肥胖、口中有異味，嗜食肥甘等癥。

中醫學認為，消渴病的診斷和治療傳統上以多飲、多食、多尿、體質量減輕為基礎，其核心病機是“陰虛燥熱”[15]。然而，80%的2 型糖尿病患者沒有典型癥狀，因此與消渴有很大的不同。約85%的2 型糖尿病患者超重或肥胖，說明這些肥胖糖尿病患者構成了糖尿病人群的大多數。此外，與以前的生活環境相比，現代飲食發生了明顯的變化，導致糖尿病人群顯著增加。故對糖尿病的認識逐漸發生改變，典型的“三多一少”癥狀通常在糖尿病發病過程中發展較晚，所以大多數糖尿病患者不會出現這些癥狀。傳統中醫陰虛燥熱理論在治療糖尿病過程中較難取得滿意療效[16]。

《靈樞·本臟》中提出：“肥人多氣虛”“肥人多痰濕”。可見痰濕貫穿于2 型糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病始終，精微物質攝入過多時，其吸收與消耗失衡，導致精微物質轉為痰、濕、膏、濁等病理產物壅滯，內蘊化熱，致“中滿”或“內熱”。中焦熱盛則進一步影響脾胃的運化和升降功能，痰濕等病理產物繼續蓄積，則表現為高血糖、高血脂、內臟脂肪增多等[17]。中焦氣機不暢，疏泄失常，“木不能達”，痰濕阻絡，氣機失調均可導致瘀阻血絡，而瘀又易于與痰、濕、膏相互結合與影響，由此可見，脾虛濕盛，瘀濁互結為導致糖尿病發病的重要病理基礎。

3.3 基于“健脾祛濕，降濁化瘀”治法探討芪黃降濁顆粒對2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的干預 脾主運化，主水谷精微的敷布。脾失健運，飲食不化，水濕郁內，痰濁內生。肥胖患者先天不足，脾運不及，又因飲食不節，好逸少動，中虛氣滯，水谷精微運化失常，轉為痰濕、膏濁壅滯之邪氣，故T2DM 存在“脾虛濕滯”體質基礎。中焦氣機不暢，“木不能達”，加重中滿之氣機壅滯，氣血運行不暢致瘀血內生。由此可見，脾虛濕盛，瘀濁互結為T2DM 的重要病理基礎。

芪黃降濁顆粒方藥組成包括黃芪、大黃、丹參、澤瀉、茯苓、決明子、葛根、海藻。本方重用黃芪健脾益氣，氣旺則血行，瘀去絡通，為治療本虛之要藥。大黃通腑解毒，攻積導滯、活血祛瘀，使瘀濁下行，標實得去，二藥合用，升清降濁，共為君藥。從中醫角度分析，脂肪肝是全身的津液輸布、運化失常所致，與先天稟賦、體質差異、后天調攝等因素有關，以上因素損傷肝臟，肝之疏泄功能失司，津液停運，導致肝郁脾虛、痰濕內聚，繼而化為肥膏，生為脂肪肝，屬于氣血津液病范疇。病性為本虛標實，以肝郁脾虛為本，濕、熱、瘀、積為標，最終形成“脂毒”。劉鐵軍根據“六腑以通為用”經典理論以及吳又可“逐邪勿拘結糞”學說，將中醫下法與現代醫學腸肝循環理論結合，創立了“臟毒腑穢學說”以指導實踐，并根據該理論之“通腑除穢法”設立了芪黃降濁顆粒。芪黃降濁顆粒可通降腸腑，調暢腑氣，使存于肝、胰的脂毒等毒性物質由腸道經魄門排出，切斷腸肝循環，改善腸道菌群，從“肝-腸-胰”的角度改善糖脂代謝、炎癥反應等，進而減輕或控制肝病的發展，且“魄門亦為五臟使”，毒邪已排，腑氣通暢，魄門暢通，則五臟安和。通過將中醫整體思維與西醫疾病進展有機結合，將T2DM 的發病機理、臨床治療進行有機統一，針對性地將糖代謝、肝功能、病理產物這三者從中醫的脾虛、疏泄、氣機角度進行了結合與闡釋。

綜上所述，中醫藥注重整體治療，具有多個活性成分，尤其適用于干預先天稟賦因素與環境因素共同影響的復雜性 T2DM 發生發展。