補腎通絡(luò)湯對糖尿病腎病患者腎保護(hù)作用及血清 hs-CRP 與TNF-α 水平的影響

張兆錦，劉 喜

（1.武威市人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，甘肅 武威 733099；2. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，蘭州 730030）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病患者常見的慢性微血管并發(fā)癥的一種，其主要病理改變基礎(chǔ)為腎小球硬化，早期臨床特征表現(xiàn)為微量白蛋白尿，對腎臟功能的損害尚具有可逆性，若控制不佳，進(jìn)入臨床蛋白尿時期則難以逆轉(zhuǎn)，患者逐漸發(fā)展為慢性腎功能衰竭甚至終末期腎病[1]。因此，DN 患者早期的篩查與治療對延緩疾病進(jìn)展、改善預(yù)后具有重要的臨床意義。目前，西醫(yī)對DN 的治療措施主要包括控制血糖和血壓、糾正血脂異常、限制蛋白攝入量，但尚無能夠延緩DN 病情發(fā)展的有效藥物，且服用西藥產(chǎn)生的低血壓、低血糖及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)也給患者造成較大影響[2]。中醫(yī)藥治療DN 具有癥狀改善迅速、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，受到廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者的認(rèn)可。臨床研究[3-4]顯示，分期分型治療DN 能夠取得良好的效果。早期DN 多與中醫(yī)脾腎虧虛證型對應(yīng)，同時多兼夾瘀血，治宜采用補腎健脾、活血化瘀。本研究根據(jù)早期DN 患者脾腎虧虛、瘀血阻絡(luò)的病機，采用補腎通絡(luò)湯治療，觀察其對患者中醫(yī)證候積分、尿微量蛋白、24 h 蛋白尿、腎功能指標(biāo)及炎癥反應(yīng)的影響，旨在為延緩本病進(jìn)展尋找有效的中醫(yī)治療方法。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年10 月－2020 年11 月我院收治的80 例DN 患者，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各40 例。觀察組，男27 例，女13 例；年齡35～68 歲，平均（55.8±6.9）歲；糖尿病病程3～19 年，平均（9.1±1.1）年。對照組，男25 例，女15 例；年齡33～69 歲，平均（54.9±7.2）歲；病程3～19 年，平均（9.2±1.3）年。2組入選病例的年齡分布、性別構(gòu)成等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合《糖尿病腎病防治專家共識（2014 年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：1）無糖尿病視網(wǎng)膜病變；2）腎小球濾過率（GFR）迅速出現(xiàn)降低；3）蛋白尿迅速增加，或出現(xiàn)腎病綜合征；4）出現(xiàn)尿沉渣活動；5）存在頑固性高血壓；6）使用血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療2～3 個月后 GFR 下降30%以上。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[6]擬定，辨證為脾腎兩虛夾瘀證，主癥：腰膝酸痛、氣短懶言、疲倦乏力、面色晦暗、納少、浮腫；次癥：尿頻、夜尿多、大便溏、小便渾濁、肢體疼痛或麻木；舌脈：舌伴有瘀點或斑，脈細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合DN 西醫(yī)診斷規(guī)定及中醫(yī)脾腎兩虛夾瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～70 周歲，有確切的糖尿病史，臨床分期為III 期，尿白蛋白排泄率為20～200 μg·min-1或者30～300 mg·24 h-1，患者簽署書面知情同意書，本研究獲得倫理委員會審批，倫理號：20210921006。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）近1 個月內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂者；2）過敏體質(zhì)或可能對本次治療藥物過敏者；3）伴有心、腦、肝和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；4）合并泌尿系統(tǒng)感染、急性腎衰竭及大血管并發(fā)癥者；5）妊娠或哺乳期婦女；6）精神病患者及無法合作者；7）治療期間病情出現(xiàn)惡化急需腎臟替代者。

1.5 治療方法 2組患者均接受戒煙戒酒、低脂低鹽低蛋白飲食等基礎(chǔ)治療，口服二甲雙胍片（北京京豐制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021518，規(guī)格：0.25 g）0.5 g，每日3 次，皮下注射門冬胰島素30注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20133006，規(guī)格：每毫升100 單位]，根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素的使用劑量，使FPG 水平維持6～8 mmol·L-1，2 h PG 水平維持8～10 mmol·L-1；口服纈沙坦膠囊（華潤賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030638，規(guī)格：80 mg）80 mg，每日1 次；口服阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819，規(guī)格：20 mg）20 mg，每日1 次。觀察組在以上治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補腎通絡(luò)湯治療，方藥組成：黃芪30 g，黨參、炒山藥各20 g，熟地黃、鬼箭羽、枸杞子、茯苓、蒲公英各15 g；澤瀉、補骨脂、山茱萸各12 g，甘草6 g，水蛭粉2 g。除水蛭粉沖服外，其他中藥加水煎煮，收汁400 mL，每日1 劑，早晚分2 次服用，治療4 周為1 個療程。2組均治療8 周后評價相關(guān)臨床指標(biāo)變化情況。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]擬定，評價項目主要包括氣短懶言、腰膝酸痛、疲倦乏力、面色晦暗、納少、浮腫等，按無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀分別記0 分、1 分、2 分、3 分。

1.6.2 尿蛋白檢測 收集患者治療前后尿液，經(jīng)離心等處理后，采用免疫比濁法測定尿微量白蛋白（mAlb）及24 h 尿蛋白（24h PRO）水平。

1.6.3 腎功能指標(biāo) 治療前后采集患者血液和尿液樣本，經(jīng)離心等相應(yīng)處理后，分別檢測血肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平，計算腎小球濾過率（eGFR）。

1.6.4 血清炎性指標(biāo) 采集晨起空腹外周靜脈血5 mL，分離獲取上清液，使用酶聯(lián)免疫法檢測患者治療前后超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.6.5 臨床療效 評定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[7]，顯效：臨床癥狀及體征顯著緩解，證候積分降低70%～100%，尿微量白蛋白或24 h 尿蛋白定量降低40%以上；有效：臨床癥狀及體征有一定緩解，證候積分降低≥30%，尿微量白蛋白或24 h 尿蛋白定量降低不足40%；無效：臨床癥狀及體征無緩解或加重，證候積分降低不足30%，尿微量白蛋白或24 h 尿蛋白定量未出現(xiàn)降低或出現(xiàn)升高。總有效率=顯效率+有效率。

1.6.6 安全性 記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)均以SPSS 22.0 軟件進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較（n =40） 例

2.2 2組治療前后尿蛋白水平比較 見表2。

表2 2組治療前后尿蛋白水平比較（，n =40）

表2 2組治療前后尿蛋白水平比較（，n =40）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.3 2組治療前后血清炎性指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組治療前后血清炎性指標(biāo)比較（，n =40）

表3 2組治療前后血清炎性指標(biāo)比較（，n =40）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n =40） 分

表4 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（，n =40） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.5 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較 見表5。

表5 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較（，n =40）

表5 2組治療前后腎功能指標(biāo)比較（，n =40）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

2.6 2組治療安全性比較 2組治療前后均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

DN 發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前大多認(rèn)為高血糖介導(dǎo)的代謝紊亂與血流動力學(xué)異常是引起腎損傷的主要誘因[8]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥機制是導(dǎo)致DN 病情持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵性因素，腎臟固有細(xì)胞在慢性高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生TNF-α、hs-CRP、IL-1、IL-6 等大量炎性因子，炎性因子通過自分泌與旁分泌等形式誘發(fā)炎性反應(yīng)鏈接，導(dǎo)致DN 病情持續(xù)進(jìn)展[9]。hs-CRP 能夠損害血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，誘發(fā)微血管病變，并能誘導(dǎo)TNF-α、IL-10等炎性因子聚集，增加炎性反應(yīng)綜合征的發(fā)生率[10]。TNF-α 產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)包括激活炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎性因子黏附、聚集，擴張微血管，提高血管通透性，參與腎臟組織損傷的發(fā)生和發(fā)展[11]。因此，降低炎性因子水平有助于延緩DN 病情發(fā)展，但目前西醫(yī)尚缺乏有效的治療方案。

DN 歸屬中醫(yī)“消渴”合并“尿濁”“水腫”“腎消”等疾病范疇，發(fā)病早期以尿濁、水腫為主要癥狀表現(xiàn)，病程后期多表現(xiàn)為虛勞、癃閉，治療時可根據(jù)疾病發(fā)展的不同階段進(jìn)行辨證施治。DN 病程早期在中醫(yī)辨證中多屬脾腎兩虛夾瘀證，其發(fā)生以脾腎虧虛為主要病理基礎(chǔ)，脾虛導(dǎo)致水液運化無力，痰濕內(nèi)阻，壅滯脈絡(luò)，血行受阻，內(nèi)生瘀血；腎陽虧虛則體寒，血液凝滯則形成瘀血，阻滯于腎絡(luò)，引起水道失調(diào)，發(fā)為水腫、尿濁。治宜采用補腎健脾、活血通絡(luò)之法。補腎通絡(luò)湯方中黨參、黃芪合用為君藥，黨參養(yǎng)血生津、補中益氣，黃芪升陽固表、利水消腫，二藥合用彰顯益氣固表之功。山藥、熟地黃、枸杞子、茯苓、澤瀉、山茱萸合用為臣藥，山藥健脾益胃、固腎益精，熟地黃補腎滋陰、益髓填精，枸杞子滋肝補腎、養(yǎng)血益精，茯苓、澤瀉健脾滲濕、降泄腎濁，山茱萸補肝益腎、澀精固脫。鬼箭羽、蒲公英、補骨脂、水蛭粉合用為佐藥，補骨脂補腎固精，蒲公英利濕消腫，水蛭粉、鬼箭羽活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)。甘草調(diào)和諸藥，為方中使藥。全方共奏健脾補腎、活血通絡(luò)之功。

本研究結(jié)果提示，治療8 周后觀察組中醫(yī)證候積分、24h PRO、mAlb 水平、血清炎性指標(biāo)及腎功能指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組，且觀察組治療總有效率高于對照組，治療期間觀察組與對照組均未發(fā)生明顯的藥物不良反應(yīng),提示采用補腎通絡(luò)湯在改善DN 患者中醫(yī)臨床癥狀和西醫(yī)實驗室檢測指標(biāo)方面均具有很好的效果，能夠有效保護(hù)患者腎功能，且安全有效。