定量磁共振在直腸癌術前評估中的研究進展

趙麗，張紅梅，趙心明

直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一[1]，近年來其在我國的發病率逐年升高，而死亡率有降低趨勢[2]，可能是由于更加精準的術前分期、全直腸系膜切除手術(total mesorectal excision，TME)及新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的廣泛應用。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有良好的軟組織分辨率，能夠多方位、多參數成像，在直腸癌的術前分期及預后相關因素評估中有重要作用。應用彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)、體素內不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI)、擴散峰度磁共振成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)、動態增強磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)及影像組學等多種定量MRI技術對直腸癌術前評估的研究不斷涌現及發展，這些技術具有各自的特點和優勢，本文就定量MRI在直腸癌術前評估方面的研究進展作一綜述，并側重于直接接受手術治療的直腸癌患者的術前評估。

DWI對直腸癌的術前評估價值

DWI在直腸癌應用廣泛，最初主要研究焦點是在直腸癌分期或療效評估中的定性評估作用，現已慢慢轉向定量評估，而表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)是DWI的主要量化指標。DWI對評估T分期的優勢并不明顯，既往兩項樣本量分別為60和46的研究對比了DWI與常規T2WI在評估直腸癌T分期中的價值，發現二者的敏感性、特異性差異均無統計學意義[3,4]。應用DWI評估淋巴結狀態的研究主要集中在測量淋巴結ADC值上，大多數研究表明良性淋巴結的ADC值高于惡性淋巴結[5-8]，基于ADC值評估淋巴結轉移的敏感性和特異性分別約為67%～88%和60%～97%，僅略高于形態學特征[9-12]。此外，良惡性淋巴結的ADC界值在不同的研究中有所不同，且良惡性淋巴結之間ADC值存在相當大的重疊。由于部分淋巴結較小、ADC圖的分辨率不理想，通過測量淋巴結ADC值來鑒別良惡性的可行性和可重復性并不理想[9-12]。

有學者研究了DWI在評估直腸癌預后相關因素中的價值，Gursoy等[13]發現肌壁外靜脈侵犯(extramural venous invasion,EMVI)陽性患者的原發腫瘤ADC值明顯低于EMVI陰性患者，說明原發腫瘤ADC值的測量可能對評估直腸癌EMVI狀態有一定幫助。Curvo-Semedo等[14]測量了50例直腸癌患者原發病灶的ADC值，發現原發腫瘤ADC值與直腸系膜筋膜(mesorectal fascia,MRF)受累有關，而Akashi等[15]通過對40例樣本的研究發現腫瘤ADC值與MRF受累沒有明顯的相關性，兩項研究產生不同研究結果可能與研究樣本量較小及樣本偏倚有關。

IVIM-DWI對直腸癌的術前評估價值

IVIM使用雙指數擬合模型，將真性擴散系數D從兩個與灌注相關的參數即假性擴散系數(D*)和灌注分數(f)中分離出來，能夠提供更多的組織微循環和灌注信息，克服了DWI單指數模型不能完全體現活體組織生物學行為的缺點[16]。文獻報道了IVIM在預測直腸癌分期、分化程度、淋巴結轉移、淋巴管浸潤、KRAS基因等中都有一定意義[17-20]。Sun等[17]分析了52例直腸癌患者原發腫瘤的IVIM-DWI參數，發現臨床分期高、分化程度低、伴有淋巴結轉移的腫瘤D值D*低于分期低、分化程度高、無淋巴結轉移的患者，EMVI D*值也低于EMVI陰性組，此研究中將病理分化程度分成高、中、低分化3組。另一項128例樣本量的研究將分化程度分為高/中和低分化兩組，發現低分化組的f值明顯低于中高分化組，這表明D值、D*及f值較低的腫瘤可能具有更強的侵襲性[19]。

IVIM的潛在缺點是其參數測量的可重復性較差，而且圖像質量會受到掃描參數的影響，例如回波時間、b值的設置等[21]。文獻中使用的掃描方案不盡相同[17-20,22,23]，目前關于如何更好地進行IVIM成像及分析尚無共識。此外，目前關于IVIM參數與平均ADC值相比是否能提供更好地評估價值仍存在矛盾。

DKI對直腸癌的術前評估價值

DWI模型是基于水分子在具有高斯分布的單個方向上沿體素擴散的假設建立的，但是在自由介質中由于組織中含有像細胞膜和血管這樣的屏障影響擴散率，特別是對于高b值(b>1000)可以觀察到非高斯擴散效應[24]。這種非高斯擴散可以用峰度來表示，峰度可以看作是組織異質性程度的度量。DKI模型將信號分為表觀擴散系數D(假設為高斯分布)和表觀擴散峰度K(表示測量信號偏離假定高斯分布的程度)[25,26]。

Cui等[27]分析了79例直腸癌原發病灶的DKI參數，發現腫瘤病理組織學分級高、伴有淋巴管浸潤及MRF受累組K值高于組織學分級低、無淋巴管浸潤及MRF陰性組，而D值降低與T分期高有關。Yu等[28]通過對273個淋巴結的分析來探討DKI在鑒別良惡性淋巴結中價值，結果顯示轉移淋巴結的平均D值和平均K值均與良性淋巴結有明顯差異。這些發現提示K值增高可能與預后差有關，K值是間接地從腫瘤的復雜微觀結構中得到的，可能反映了腫瘤組織的侵襲性。侵襲性較強的腫瘤中細胞密度的增加、腺體形成百分比的增加以及核多形性的顯著變化與微觀組織復雜性的增加有關，導致K值的峰度較高。D值是校正后的ADC值，實際上反映了水分子的非高斯擴散運動，其物理意義與ADC值相似。DKI作為無創影像學指標有助于預測腫瘤浸潤性、評估腫瘤分期。但是DKI一個潛在的缺點與IVIM類似，它使用多個模型參數，相對容易受到測量誤差的影響。

DCE-MRI對直腸癌的術前評估價值

DCE-MRI是最常用的MR灌注成像技術，能夠充分反映活體組織結構的生理病理學特性如組織灌注、細胞外血管外間隙和毛細血管通透性等[29]。DCE-MRI應用Tofts模型可獲得容積轉運常數Ktrans、細胞外血管外間隙容積比Ve及速率常數Kep等定量參數，其中Ktrans是最常用的反映血管通透性的參數[30]。

研究發現Ktrans與TNM分期和分化程度間存在顯著相關性：Ktrans的升高與N期和Dukes/TNM分期的升高以及中、低分化腫瘤的發生有關[31]；另一項46例樣本量的研究發現Kep在T分期低的腫瘤中顯著升高[32]；Lollert等[32]通過對41例直腸癌原發病灶的分析發現，Kep在遠處轉移的患者中顯著升高且DCE-MRI聯合T2WI對直腸癌術前分期的準確性更高。有研究表明在微血管密度(MVD)較高、血管內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)陽性的患者中Ktrans顯著升高，表明DCE-MRI與腫瘤的血管生成活性相關[31,34]，盡管并非所有的研究都發現了顯著的結果[35,36]。

影像組學對直腸癌的術前評估價值

影像組學是近年來新興的一種影像學分析方法，能夠無創地提取高通量肉眼無法觀察到的特征，從微觀角度反映人體組織器官的整體特點，全面定量評估腫瘤異質性。有研究通過提取T2WI和ADC圖的影像組學特征,發現建立的影像組學模型對預測T分期有意義[37,38]。Chen等[39]對131例直腸癌患者的圖像制作了多個列線圖，發現與傳統的基于腫瘤增強變化的列線圖相比，影像組學多參數列線圖對預測淋巴結轉移有更高的預測效能。Lu等[40]分析了414例直腸癌患者的淋巴結狀態，發現與傳統診斷方法相比，該方法更準確、有效，具有良好的臨床應用價值和可行性。

影像組學應用于臨床也有一些局限性和挑戰。不同機構之間甚至同一機構內的掃描設備和參數都不盡相同，降低了模型的穩定性。目前已發表的影像組學研究用于提取參數和建模的方法也存在差異。此外，提取的大量特征數目往往大于研究人群，這可能導致模型的過度擬合。內部驗證尤其是外部驗證對于評估模型的準確性至關重要，然而機構間的數據共享面臨患者隱私的挑戰，可能是一個限制因素。要克服這些局限性，還需要進一步的研究、探討。使用標準成像參數、可重復且一致的分割過程以及各機構之間的協作來創建一個大的數據庫將有助于建立可靠的影像組學模型。

在過去幾十年中，關于基因檢測的研究越來越多，影像學特征與腫瘤基因表達間的關聯也成為一個關鍵的研究領域，放射基因組學應用而生。放射基因組學將定性和/或定量成像特征提取出來，并與成像組織的遺傳基因特征相關聯[41]。開發高質量、可重復的放射基因組學分析工具對進一步發揮生物標記物的成像作用，特別是在腫瘤成像中的作用具有巨大的潛力。直腸癌的放射基因組學中KRAS基因突變是研究熱點，大約40%的病例存在KRAS突變[42]，該基因與針對表皮生長因子受體(EGFR)靶向藥的反應有關。目前，已發表的關于直腸癌KRAS基因突變狀態與影像學特征之間關聯的文獻主要集中在原發腫瘤特征和遠處轉移上[42-44]。

綜上所述，定量磁共振技術對術前評估直腸癌分期、預測病理因素等有重要的臨床價值。隨著影像組學的發展將多種定量磁共振技術及影像組學方法相結合可能會帶來更多的研究進展。