DCE-MRI定量參數評價軟組織腫瘤生物學行為研究進展

劉雅怡，徐文堅，郝大鵬

軟組織腫瘤是一組起源于間葉組織的腫瘤，其發病率低，組織學類型繁多，準確評價軟組織腫瘤的良、惡性，軟組織肉瘤的療效及預后等生物學行為在軟組織腫瘤診療過程中至關重要。腫瘤的發生發展離不開腫瘤血管的生成及腫瘤細胞的不斷增殖，通過檢測腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖活性可反映出軟組織腫瘤的生物學行為。目前，微血管密度(microvessel density，MVD)及Ki-67標記指數(Ki-67 labeling index，Ki-67 LI)被認為是評價腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖活性的“金標準”[1,2]，能反映腫瘤生物學行為。然而，MVD及Ki-67 LI的檢測需經病理取材后進行免疫組織化學分析，為有創性檢查且可重復性較低，不能用于術前評價軟組織腫瘤的生物學行為。常規MRI可識別軟組織腫瘤的大小、邊界、信號特點、瘤周水腫、鄰近神經血管等組織受侵犯情況，初步對軟組織腫瘤進行定性診斷[3]。然而，常規MRI在軟組織腫瘤鑒別診斷中特異性較低且不能很好評價病變組織病理生理學變化[4]。

動態對比增強(dynamic contrast enhanced,DCE)MRI因其能獲得反映病變組織血流灌注及血管滲透性參數的特點，在各系統腫瘤定性診斷、組織學分級、療效評估以及預后預測等方面具有獨特優勢[5-8]。本文就探討DCE-MRI定量參數與軟組織腫瘤血管生成及細胞增殖活性相關性研究進展予以綜述。

DCE-MRI定量分析

DCE-MRI是采用快速T1加權序列在靜脈注射對比劑同時連續采集病變組織圖像，通過分析對比劑在病變組織血漿及血管外細胞外組織間隙(extravascular extracelllular space,EES)間的分布和清除過程，反映病變組織微循環灌注及滲透情況[9]。

DCE-MRI定量分析通過運用藥代動力學模型計算出感興趣區內對比劑濃度，獲得能反映病變組織微循環中血流灌注及血管滲透性參數。目前最常用藥代動力學模型為Tofts模型，獲得主要參數包括容量轉移常數(volume transfer constant，Ktrans)、速率常數(microvascular permeability reflux constant，Kep)及EES容積分數(Extravascular extracellular volume fraction，Ve)。其中，Ktrans反映組織血管滲透性高低，Ktrans值越大表示血管滲透性越高，血管內皮細胞受損程度越重，Kep為對比劑從EES返回至血漿的速率，二者受組織血流量和毛細血管滲透性及其表面積的影響；Ve值反映組織壞死和組織細胞化的程度，Ve值越大表示EES容積越大，組織壞死程度越高或細胞化程度越低，受血管滲透性、腫瘤細胞密度、病變囊變壞死程度以及細胞外基質等影響EES大小的多種因素共同影響[10]。

DCE-MRI定量參數評價軟組織腫瘤血管生成進展

1.軟組織腫瘤血管生成

腫瘤血管生成貫穿于腫瘤發生發展全過程[11]。腫瘤新生血管結構及功能較正常組織血管存在異質性[12]，惡性軟組織腫瘤中的新生血管結構扭曲、紊亂，血管壁缺乏完整的肌層和基底膜,血管內皮細胞間隙大，血流灌注量大，血管滲透性高，而良性軟組織腫瘤新生血管數目少且血管較成熟，血流灌注量小，血管滲透性低。目前MVD被認為是評價腫瘤血管生成的“金標準”，通過定量分析軟組織腫瘤MVD，對軟組織腫瘤定性診斷、治療方案的制定、療效評估及預后預測具有重要意義。然而MVD的檢測為一種有創性檢查并且可重復性較低，DCE-MRI定量分析能夠反映軟組織腫瘤微循環灌注及滲透性生理特性，為無創性評價軟組織腫瘤生物學行為提供影像學指標。

2.軟組織腫瘤定性診斷

由于良、惡性軟組織腫瘤新生血管生成程度、血管滲透性及EES具有顯著差異，對比劑在良、惡性軟組織腫瘤間藥代動力學分布不同，通過DCE-MRI定量分析能夠對軟組織腫瘤進行定性診斷。張晶等[13]探討DCE-MRI定量參數用于肌骨系統腫瘤定性診斷的可行性研究中惡性腫瘤組Ktrans(P<0.001)、Kep(P<0.01)均高于良性和交界性腫瘤，DCE-MRI定量參數Ktrans和Kep可反映肌骨系統良性、交界性和惡性腫瘤在毛細血管滲透性方面存在的差異，對其進行定性診斷。Zhang等[14]對45例軟組織腫瘤進行DCE-MRI半定量及定量分析，結果顯示軟組織肉瘤組定量參數Ktrans(P=0.0018)、Kep(P=0.0035)均高于良性軟組織腫瘤組，Ktrans和Kep診斷良、惡性軟組織腫瘤的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.859和0.846。這與張雨等[15]利用DCE-MRI定量參數鑒別軟組織腫瘤良、惡性的研究結果相一致。劉雅怡等[16]探討DCE-MRI定量參數評估軟組織腫瘤生物學行為價值的研究中Ktrans、Kep值與MVD呈正相關(r值分別為0.633、0.727，P<0.01)，與Ki-67 LI亦呈正相關(r值分別為0.557、0.612，P<0.01)；惡性軟組織腫瘤Ktrans、Kep值高于良性軟組織腫瘤(P<0.05)，Ktrans和Kep診斷良、惡性軟組織腫瘤的AUC分別為0.859和0.846，靈敏度分別為84.6%、92.3%，特異度分別為85.8%、83.3%。DCE-MRI定量參數Ktrans、Kep可用于評估軟組織腫瘤的血管生成及細胞增殖活性，對軟組織腫瘤進行定性診斷。Lee等[17]應用DCE-MRI及體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion,IVIM)-DWI多參數定量分析軟組織腫瘤良、惡性的研究中，惡性軟組織腫瘤組Ktrans、Kep、iAUC值明顯高于良性組(P<0.001)，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)及D值明顯低于良性組(P<0.05)，其中Kep診斷效能最高(AUC=0.817)，在logistic回歸模型中D、Kep及iAUC值聯合應用的診斷效能達0.838。在常規MRI的基礎上加入多個磁共振定量參數分析可提高鑒別軟組織腫瘤良、惡性的診斷效能。

3.軟組織肉瘤療效評價

近年來，隨著精準醫學的發展，抗血管生成靶向藥物在晚期軟組織肉瘤治療中取得了一定的進展。血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)主要介導著腫瘤血管的生成，抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)能特異性作用于血管內皮細胞的VEGF受體信號轉導通路，抑制腫瘤血管生成和細胞增殖。DCE-MRI能夠早期評價軟組織肉瘤在抗血管生成藥物治療前后的血流灌注變化，為軟組織肉瘤靶向藥物治療提供早期評價指標[18]。Preda等[19]在11只大鼠軟組織肉瘤模型中應用DCE-MRI定量參數評估靶向藥物治療療效，結果顯示藥物治療組Ktrans值較治療前及對照組明顯降低，Ktrans值能夠監測軟組織肉瘤治療前后微血管的變化，評價抗血管生成靶向藥物的療效。Meyer等[20]應用DCE-MRI評估軟組織肉瘤患者術前放化療治療中腫瘤微血管的變化及對治療的反應，使用索拉菲尼治療2周后的Ktrans值與手術時的組織學反應具有相關性(r=0.67，P=0.012)，Ktrans值能夠較準確地反映藥物對腫瘤組織灌注產生的影響。在Xia等[21]應用DCE-MRI定量參數評估軟組織肉瘤患者術前接受索拉菲尼治療療效的研究中應用體素分析方法分析Ktrans值變化值的體積分數(F0、F-、F+)，其中F0、F-預測治療反應的能力分別為0.833、0.896，與組織學腫瘤細胞壞死率(tumor cell necrosis rate,TCNR)具有良好的相關性(R2分別為0.75、0.77)，可作為評估軟組織肉瘤治療療效的早期預測指標。這與Huang等[22]研究結果相一致。

DCE-MRI定量參數評價軟組織肉瘤細胞增殖活性研究

1.軟組織肉瘤細胞增殖活性

軟組織肉瘤約占成人惡性腫瘤的1%[23]，具有較高的復發率和死亡率。其臨床分期系統由腫瘤最大直徑、區域淋巴結有無轉移、遠處有無轉移以及組織學分級構成，決定著患者治療方案的制訂以及預后。目前，一些基于免疫組織化學的分級系統被提出，與腫瘤細胞增殖相關的Ki-67核蛋白是研究較廣泛的分子標志物之一，被認為是評價腫瘤細胞增殖活性較為客觀和準確的分子標志物，也是患者無病生存率和總生存率獨立預測因子，在軟組織肉瘤組織學分級及預后預測中具有較高的有效性和可重復性[24-25]。

2.軟組織肉瘤預后預測

隨著腫瘤細胞增殖活性的增高，腫瘤的惡性程度增高，腫瘤新生血管增多，血流灌注及血管滲透性增高，表現為腫瘤細胞數量增加、EES減小、Ktrans值升高等。Hoos等[26]研究發現在兩組具有相同臨床特征高級別軟組織肉瘤患者中高Ki-67 LI(>30%)在根治性手術切除后死于疾病組明顯多于治療后保持無病狀態組，并與腫瘤相關死亡率相關(P=0.02)。高Ki-67 LI是預測高危軟組織肉瘤患者預后的一個獨立因素。然而Ki-67 LI的檢測為一種有創性檢查且可重復性較低，旨在通過尋找一種無創性影像學檢查方法，預測軟組織肉瘤患者的預后。

目前，有關DCE-MRI定量參數與Ki-67 LI相關性的研究已在腦膠質瘤、頭頸部鱗癌等腫瘤中報道。王寧等[27]探討DCE-MRI定量參數預測腦膠質瘤細胞增殖的研究中，高級別膠質瘤組各項DCE-MRI定量參數及 Ki-67 LI均高于低級別膠質瘤組(P<0.05)；Ktrans、Ve、rCBV和rCBF值與Ki-67 LI呈正相關(r分別為0.742、0.636、0.642、0.633，P<0.001)，Kep值與Ki-67 LI亦呈正相關(r=0.490，P=0.002)。DCE-MRI定量參數有助于術前評估腦膠質瘤病理分級以及膠質瘤細胞增殖程度。董飛等[28]利用DCE-MRI參數Ktrans定量評估腦膠質瘤Ki-67 LI，結果顯示Ktrans值與Ki-67 LI呈正相關(r=0.721，P<0.001)，高Ki-67 LI組的Ktrans值高于低 Ki-67 LI組(P=0.001)。Ktrans值有助于對腦膠質瘤進行術前診斷及預后預測。Surov等[29]采用直方圖分析法分析30例頭頸部鱗狀細胞癌DCE-MRI定量參數與細胞增殖活性之間相關性，結果顯示Ki-67 LI與最小Ktrans值(r=-0.386，P=0.043)、Ktrans偏度(r=0.382，P=0.045)、最小Ve值(r=-0.473，P=0.011)、Ve熵(r=0.424，P=0.025)、Kep熵(r=0.464，P=0.013)相關。基于直方圖分析獲得的DCE-MRI定量參數比DCE-MRI平均定量參數更加敏感地反映了頭頸部鱗狀細胞癌與組織病理學的關系，作為無創性評價頭頸部鱗癌細胞增殖活性的影像學標志物。Chen等[30]應用自由呼吸DCE-MRI定量參數評估肝細胞癌組織學指標，探討DCE-MRI定量參數在肝細胞癌增殖、分化及患者預后中的價值。結果顯示Ktrans值與Ki-67 LI及組織學分級呈負相關(r=-0.408，P=0.017；r=-0.444，P=0.009)。DCE-MRI定量參數與組織學結果之間的相關性為無創性評估肝細胞癌生物學行為提供了影像學指標。

軟組織肉瘤研究中Lee等[31]對36例軟組織肉瘤患者ADC、DCE-MRI定量參數與Ki-67 LI間進行相關性研究，結果顯示Ve與Ki-67 LI存在負相關趨勢，但無相關性(P>0.05)。分析原因為隨著腫瘤細胞密度的增加，EES容積減低，Ve值下降，但Ve值不僅受腫瘤細胞密度的影響，還與腫瘤血管滲透性等多種因素有關。目前有關軟組織肉瘤DCE-MRI定量參數與Ki-67 LI相關性的研究鮮有報道，有待進一步探討二者之間的相關性，為軟組織肉瘤細胞增殖活性的評估尋找影像學指標。Li等[32]應用DCE-MRI預測軟組織肉瘤高低級別，結果顯示聯合半定量參數達峰時間(time to peak,TTP)、iAUC和定量參數Ktrans預測軟組織肉瘤級別的效能最高(AUC=0.841)。DCE-MRI參數能夠在術前預測軟組織肉瘤的級別，為臨床治療方案的制定及預后預測提供影像學指標。

DCE-MRI在軟組織腫瘤中的應用前景與不足

組織病理學是評價軟組織腫瘤生物學行為的金標準，然而其為有創性檢查并且可重復性較低，在臨床隨訪中應用較為局限。隨著DCE-MRI技術的發展與應用，其定量參數與免疫組化指標間的相關性被很好的證實，為軟組織腫瘤的定性診斷、療效評估及預后預測等方面提供了影像學指標。為了更加精確地反映軟組織腫瘤的異質性，評估其生物學行為，采用直方圖分析法分析DCE-MRI定量參數以及基于DCE-MRI紋理分析值得進一步探討和研究；隨著軟組織肉瘤多種新型輔助治療方法的出現，反映軟組織肉瘤生物學行為的免疫組化指標越來越多的被發現和研究，通過探討DCE-MRI參數與免疫組化指標之間的相關性，能夠為臨床診療過程提供更加客觀的影像學指標；聯合多個功能磁共振成像參數鑒別腫瘤的良惡性，評估治療療效的研究也在軟組織腫瘤中展開。通過不同方法分析DCE-MRI參數、分析更多免疫組化指標以及聯合多個功能磁共振成像參數可為軟組織腫瘤的生物學行為評估帶來更多的臨床價值。但DCE-MRI在各系統腫瘤應用中的掃描方法、后處理條件等方面缺乏統一標準，導致不同研究結果間的差異，有待進一步探索和研究。