類風濕惡病質影像學進展

楊影 綜述 龔沈初 審校

惡病質是一種以食欲、體重和骨骼肌下降為特征的多因素綜合征，會導致疲勞、功能障礙甚至死亡[1]。類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)中惡病質存在經典惡病質和類風濕惡病質(rheumatoid cachexia，RC)兩種亞型[2]。經典惡病質的特征是體重嚴重下降包括肌肉和脂肪含量的減少，以及蛋白質分解代謝增加，可發生于感染、腫瘤、艾滋病等；而RC可能不會出現明顯的體重減輕[3,4]，并且可以維持正常的體重指數(BMI)，表現為肌肉含量降低，脂肪含量(fat mass,FM)穩定或增加[5]。

RC是RA最常見的營養并發癥，是RA發展過程中長期存在的問題，患病率15%～32%[6]，在炎癥改善后仍然存在。經典惡病質在RA患者中較罕見[5]，發病率約為1%[6]。RC患者可能不會出現明顯的體重減輕，所以人們往往會低估類風濕惡病質的影響。RC不僅會增加患者的醫療費用負擔，而且還會導致功能殘疾、生活質量下降和死亡率增加[7]。一方面，肌肉含量不斷減少，大約13%～15%，占最大活性肌肉質量的1/3[8]，肌肉的減少與殘疾高度相關[9]。另一方面，FM穩定或不斷增加，增加了高血壓、糖尿病和心血管疾病的風險[10,11]。因此，應認識到RC的存在，并定期、仔細地評估患者體質成分(body composition，BC)以期早診斷，早治療，減少或預防并發癥[12]，及時采取干預措施降低或延緩RC的發生。需對RC明確診斷標準，然后基于患者的基線特征制定個性化的管理。

類風濕惡病質的診斷標準

Engvall等[13]首次提出了關于RC的臨床診斷標準：以瑞士人口作為參考，去脂體重指數(fat free mass index，FFMI)<10%且脂肪體重指數(fat mass index，FMI)>25%。隨后，Elkan等[14]提出了另一診斷標準：基于相同人口，FFMI<25%，FMI>50%。與Engvall等相比Elkan等提出的RC診斷標準限制性較小。Santo等[6]在文獻中發現RC患病率存在很大差異，這種差異取決于用于RC的不同診斷標準和身體成分評估方法。

RC的診斷標準和測量體質成分的方法對RC患病率的估計有很大的影響，因此，影像學檢查在評估肌肉含量和脂肪含量方面發揮重要的作用。

類風濕惡病質的影像學評估

RC通常使用雙能X線骨密度儀(DXA)、計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)3種影像學方法進行評估，主要評估RC患者的體質成分，包括脂肪、骨骼肌、骨和水分。

1.雙能X線骨密度儀(DXA)

DXA是目前類風濕惡病質研究中應用最廣泛的一種方法，能準確評估去脂體質量(fat-free mass，FFM)和脂肪含量，常作為體質成分測量的參考標準[15]。DXA測量體質成分的原理基于X射線束穿過人體時會根據人體的不同成分和厚度成比例衰減，利用兩種不同的能譜(40 keV和70～80 keV)衰減差異，使用經過驗證的預測算法[16]分別定量骨、肌肉和脂肪的含量[17]并提供脂肪量的測量，預測疾病風險。目前，DXA可在幾分鐘內實現全身掃描，輻射劑量較低，大約為10～8.6 mSV，相當于胸部X射線的1%～10%[18]。

DXA可用于全身、四肢及多個局部體質成分的測量，測量的精確度非常高。量化全身體質成分時，總脂肪含量百分比、總脂肪含量及瘦組織含量的變異系數分別為1.89%、2.0%及1.1%。DXA對于局部體質成分測量的精確度不如全身測量，四肢肌肉含量誤差大約為1%～3%[19]，雙臂肌肉含量的誤差較高，大約為4%[20,21]。RC的研究中通常使用全身測量作為體質成分的評估。Marie Hugo等[11]對57位RA患者進行全身測量評估體質成分，研究結果表明糖皮質激素的使用與RC明顯相關，為患者的治療預后提供一個可靠的評價指標。Ann-Charlotte Elkan等[14]使用同樣的評估方法，研究顯示RC與血脂異常和低水平的抗磷酸膽堿的動脈粥樣硬化天然抗體有關，而與飲食無關。有研究顯示[5]RC疾病活動和生物療法的使用與身體成分和身體功能的改變有關。此外，DXA還可自定義獨特的分區以描述不同性別體質成分的脂肪分布[22]。

測量FM和FFM最準確的方法包括密度測量(水下稱重)、水文測量(氘稀釋)和全身鉀計數。然而，這些方法較復雜，需要專門的專業知識和昂貴的設備，使其在臨床的應用受到限制。與生物電阻抗分析(BIA)、超聲、CT、MRI相比，DXA可行性強、準確度高、安全性好、成本低，常作為其他技術的參考方法[23]。然而，DXA不能提供肌肉和脂肪組織的空間分布，不能區分內臟脂肪和皮下脂肪(具有相同的X線衰減特性)。不同設備、軟件及版本，DXA測量的結果不同且設備不可移動，需要專業的放射科醫師分析，使得DXA在臨床實踐中的使用受到限制。

2.計算機斷層掃描(CT)

CT是另一種在臨床研究中用于評估RC體質成分的檢查技術。20世紀80年代中期，CT提供了第一個精確量化活體體質成分的方法。由于物質對X線的衰減不同，可手動分割或軟件自動測量CT橫斷面圖像上肌肉、脂肪的CT值及橫斷面積，精確定量區域內肌肉、脂肪的含量[24]和體積，還可以量化肌肉的密度(其CT值與肌肉內脂肪含量呈線性關系)，進而求得肌肉的大致質量[25]。

分析機體體質成分需要進行全身掃描，然而，大多數情況下只選擇局部部位進行掃描以減少輻射劑量。評估骨骼肌含量時典型解剖位置是大腿和股骨近端，輻射劑量較低(<0.5 mSv)，測量誤差<1%[26]。Alexander Mühlberg等[28]在股骨干上段水平，據自動定位區域最大和最小CT值范圍的70%區間作為閾值，定量肌肉和脂質含量。研究表明使用螺旋CT測量胸12椎弓根層面椎旁肌面積與不同椎體層面腰大肌面積，重復性較好[27]，可常規應用于臨床。van der Werf A等[29]選擇腰3椎體水平，測量骨骼肌面積(skeletal muscle area，SMA)、骨骼肌指數(skeletal muscle index，SMI)和肌肉的CT值(muscle radiation attenuation，MRA)作為肌肉評估指標。脂肪評估一般在臍水平，測量皮下脂肪和內臟脂肪，窗寬大約500 HU，窗位大約為-40 HU，脂肪閾值為-40～-140 HU[24,30]。Young Hoon Cho等[31]在胸12椎體水平，半自動測量肌肉和皮下脂肪橫截面積，量化不同的身體成分。Heckman等[32]在評估內臟脂肪含量時選擇胸12～腰4椎間盤水平測量每層切片的內臟脂肪橫截面面積，CT閾值由半自動計算圖像處理系統獲得(大約為-205～-51 HU)。

CT圖像的空間分辨率較高，盡管肌肉體積也可通過MRI測量，但典型的MR參數是層厚為3 mm，像素大小0.5 mm；CT的層厚1 mm，像素大小300微米。CT高質量的圖像重建和穩定的衰減值，有助于圖像分割，也提供了體質成分和質量的測量。然而，CT的成本相對于DXA較高，且過度肥胖者可能無法進行掃描，圖像質量也會很差。CT在評估癌癥患者惡病質的應用較多[33,34]，在RC中的應用少有報道，患者往往因其他臨床原因才會進行CT檢查，CT的輻射暴露和相對較高的成本限制了目前主要用于研究或臨床的應用，在RC研究領域的應用受到制約。

3.磁共振成像(MRI)

隨著MRI技術的發展，圖像采集時間逐漸縮短，適用人群逐漸增寬，磁共振評估體質成分的研究不斷增多，被認為是體內身體成分定量最精確的方法之一。對于RC體質成分的評估可有多種序列如T1加權圖像、T2-mapping 、Dixon序列、MRS等[35]。

T1加權圖像可以清晰顯示解剖結構，不僅可以通過測量腹部單一層面的肌肉、脂肪面積來評估全身肌肉、脂肪含量，還可直接進行全身肌肉和脂肪含量的測定。T2-mapping通過測量組織T2值來定量分析組織內部成分變化，在不同狀態下肌肉的T2弛豫時間不同。肌肉組織脂肪浸潤時，T2弛豫時間延長，定量測量T2值獲得肌肉脂肪浸潤程度[36]，成像回波次數越多，測量越準確，但掃描時間會延長。Dixon序列基于水和脂肪之間的化學位移不同的原理獲得水脂分離圖像，量化組織的脂肪分數[37]。Dixon序列測得的脂肪分數與MRS測得的脂肪含量具有一致性[38]且與1H-MRS相比，Dixon序列不但能定量測量脂肪含量，還可以覆蓋較大的空間面積，故該技術發展較快，目前廣泛應用于肌肉組織的脂肪含量的測量中[39]。Karlsson等[40]報道了一種用于評估全身和局部骨骼肌體積的二點Dixon序列自動水脂肪分割方法的發展，在使用3T寬口徑MRI掃描儀和集成正交體線圈的隨訪研究中[41]顯示了極佳的可重復性和手工分割圖像一致性。IDEAL-CPMG(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares)技術是基于Dixon技術發展而來的，在一次采集中同時獲得水像、脂像及同相位與反相位圖像，使用非對稱采集技術與迭代最小二乘水脂分離的算法，使得任意的水脂比例都可以進行精確的水脂分離，進而可對肌肉內脂肪進行量化[42]。MRS是目前應用最普遍的磁共振脂肪測量技術。由于不同物質的進動頻率不同，通過測量它們進動的頻率值就可區分不同的化學物質；再測量相應頻率處的譜線下面積就可得到化學物質的含量。1H-MRS技術測量脂肪準確度高、可重復性好，是肝臟脂肪含量測定的金標準，在肌肉脂肪含量測量中也被廣泛應用[38]。1H-MRS可以分別對肌肉細胞內及細胞外脂肪進行量化，但MRS對掃描設備及條件要求較高且成像時間較長，圖像處理較繁瑣，能測量局部脂肪[43]，類風濕惡病質患者肌肉脂肪浸潤較為不均一，MRS較局限。

MRI具有良好的軟組織對比度、分辨率高、無輻射[25]、多參數及多方位成像的優勢，不但能較準確地顯示肌肉的形態和解剖結構，還可評估肌肉的脂肪化、水腫、肥大、萎縮等改變，并且能監測肌肉受累的順序和程度，所以在肌肉疾病的診斷中發揮著重要作用。然而，磁共振檢查成本高昂、技術依賴性強以及存在呼吸運動偽影，數據采集的多種協議又會影響標準化[44]。近年來，磁共振脂肪測量技術已廣泛應用于臨床研究中，在肌肉疾病中的應用亦是目前的研究熱點。

類風濕惡病質的研究進展

相較于傳統的臨床醫學僅僅從視覺層面解讀醫學影像，影像組學可深入挖掘圖像的生物學本質并提供臨床決策支持[45]。近年來，越來越多的學者關注影像組學，在體質成分研究方面進行探索，取得了大量成果，加快了RC的臨床和轉化研究。Jinzheng Cai等[46]利用卷積神經網絡(CNNs)對比目魚肌、腓腸肌外側和腓腸肌內側肌進行紋理分析并進行分類，比傳統的平均脂肪分數(MFF)標準提高了40%，為客觀評估RC的體質成分成分提供了很好的參考。Anton S.Becker等[47]對脊柱旁肌肉和皮下脂肪等矩形感興趣區進行了紋理分析，結果顯示不同結構的最佳擬合程度不同，脂肪主要表現為指數型(17個特征)，肌肉主要表現為線形(12個特征)。Aurea B.Martins-Bach等[48]在小鼠模型中結合T2加權圖像和紋理分析肌肉變化，為評估治療和預后的肌肉變化提供了非侵入性工具，最重要的是可以直接應用于人類研究。Sikio等[49]在優勢大腿的兩個解剖水平上對5塊大腿肌肉、皮下脂肪和股骨骨髓進行了基于共生矩陣定量紋理分析，顯示紋理分析是一種檢測肌肉、脂肪和骨髓中明顯結構差異的潛在方法。

影像組學是一種大數據分析方法，對數據的標準化、算法的可重復性和可靠性提出了很高要求，通過從不同模態影像中提取高通量特征并加以數據挖掘。影像組學是大數據技術與醫學影像輔助診斷的有機融合，增加了高通量特征和數據挖掘的影像組學方法將有效提高診斷準確率[50]。但不同廠商的機器在圖像獲取、重建算法和參數設置方面有很大差異，缺乏統一標準；即使同一臺設備，對比劑劑量、掃描層厚、脈沖序列、成像深度和增益等也會對圖像產生影響。此外，多模態多參數技術使得同一種疾病可采用多種影像方式觀察。醫療機構針對不同類型疾病的檢查方式并無指南或共識。因此，要獲取相同或相似參數的大影像數據庫十分困難。

如今還有很多技術可以用來評估RC代謝、營養情況。體質指數(BMI)、皮膚褶皺和周長以BIA[51]是相對簡單的估計方法，其他方法還包括水下稱重和空氣置換體積描記法，營養狀況通過測量無意識的體重下降、BMI和握力來確定。同時，超聲、肌酸稀釋法、電阻抗肌電圖等新技術不斷被挖掘。盡管這些方法在RC的篩查和診斷中還沒有得到廣泛的應用，但隨著技術方法的不斷改善，可能成為評估RC的有效方法，其成本、可用性和易用性決定著這些技術是更適合臨床實踐，還是更適合研究。

總結和展望

人們對于類風濕惡病質的認識尚有不足，研究仍處于起步階段，但其重要性不言而喻，評估RC患者體質成分并減少代謝并發癥及其影響不容忽視。我們應能不斷加深對RC的認識，改善RC質患者的預后。隨著醫學影像學數據的不斷積累和標準化，以及各類圖像分割、特征提取、特征選擇和模式識別方法的迅速發展，影像組學將會對RC研究發展產生深遠的影響和巨大的變革。