持續葡萄糖監測的應用現狀

馬羽琦，郗光霞

(山西白求恩醫院內分泌科，太原 030032)

血糖波動一般表現為血糖水平的不穩定變化狀態，其中包含短期血糖波動和長期血糖波動。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)能夠體現糖尿病患者血糖長期控制水平，但它并不能反映日內和日間血糖波動。Ceriello等[1]研究表明，血糖波動對糖尿病慢性并發癥的產生影響較大。血糖波動可通過氧化應激、染色質重塑等機制導致內皮細胞功能紊亂，進而促進糖尿病慢性并發癥的發生、發展[2]。一項對240例無心血管疾病的2糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)(HbA1c≤7.0%)患者的觀察性研究，根據Framingham風險評分進行分組(低風險組72例、中風險組78例、高風險組90例)，結果發現，HbA1c控制良好T2DM患者的血糖水平標準差和平均血糖波動幅度水平均隨10年心血管疾病風險增加而顯著增加(P<0.01)，且Framingham風險評分與年齡、血壓、血糖水平標準差和平均血糖波動幅度呈正相關(P<0.01)[3]。另外，短期血糖波動還與視網膜病變、周圍神經病變等多種慢性糖尿病并發癥風險密切相關[4-5]，因此，短期血糖波動監測對糖尿病的防治至關重要。持續葡萄糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)可顯示一段時間內的血糖全貌，為控制血糖波動提供了技術支持。同時，CGM技術是對傳統血糖監測的有效改進，目前在臨床上已經得到廣泛應用。根據CGM的技術特性，可將其分為回顧性CGM、實時性CGM(real-time continuous glucose monitoring，RT-CGM)和按需讀取式CGM(incremental center of gravity matching，iCGM)。現就CGM的應用現狀予以綜述。

1 CGM的發展歷程

最早尿糖水平作為調整降糖藥物(尤其胰島素)劑量的標準，但隨著血糖儀的研發，自我血糖監測的臨床效用備受質疑；而CGM的出現也同樣面臨了實用性與測量準確性的問題。1967年，有學者采用動物模型實現了持續遠程葡萄糖監測[6-7]。1999年，首臺回顧性CGM系統獲得了美國食品藥品管理局批準[8]，第一次完成了簡便“全景式”對個體全天葡萄糖的瞬息波動觀察。為了進一步開發利用CGM的優勢，使其應用更加規范，2009年12月，由中華醫師學會糖尿病學分會制訂的《中國動態血糖監測臨床應用指南》頒布實施，規范了CGM的臨床應用；隨著CGM技術的不斷革新，2005年，RT-CGM系統開始在臨床應用，該系統不僅具有實時顯示監測功能，還可對高、低血糖進行報警和預警；因此，2012年中華醫師學會糖尿病學分會對首部指南進行了第一次更新，新指南除增加了RT-CGM的相關內容外，還提供了中國人群的研究證據[9]。2014年，掃描式葡萄糖監測(flash glucose monitoring，FGM)獲批在歐盟上市，2016年FGM獲國家食品藥品監督管理總局批準上市，該技術避免了指血校準的創傷，僅需掃描即可獲得葡萄糖值，同時還可提供14 d的動態葡萄糖圖譜[10]。2017年國際糖尿病先進技術與治療大會發布的《持續葡萄糖監測應用國際共識》中將CGM分為回顧性CGM、RT-CGM和iCGM，并將FGM視為iCGM的代表[11]。為了使新技術能更好地應用于臨床，我國血糖監測專家充分參考FGM的國際共識及指南，基于現有循證醫學證據，制訂了《中國掃描式葡萄糖監測技術臨床應用專家共識》[9]，以指導FGM的臨床應用。

2 回顧性CGM和RT-CGM

2.1CGM技術 CGM主要由葡萄糖傳感器、發射器、記錄儀、傳感器輔助植入裝置、分析軟件和顯示器等部分組成。使用時，借助助針器將葡萄糖感應器埋入患者腹部皮下，葡萄糖傳感器上附帶葡萄糖氧化酶，可與組織液中的葡萄糖反應進而產生電信號，其化學反應機制包括葡萄糖與氧氣在酶的作用下產生過氧化氫(H2O2)，H2O2在一定的電壓下釋放電子，電子產生的電流信號會傳輸到發射器中，即測量的電流信號，當輸入校正的指血后，電流值即會轉化為葡萄糖值；體內的葡萄糖濃度越高，就會產生越多的H2O2，H2O2越多，所產生的電流就越大，故電流信號和葡萄糖濃度是呈比例的；記錄器接收電信號頻率一般為10 s/次，將每5分鐘得到的平均值記錄為1個血糖值，每天共可記錄288個血糖值，受檢者佩戴CGM期間定期取指血進行血糖值的校正，頻率≥4次/d，同時要將運動、進餐、服用降糖藥物等可能造成血糖波動的情況輸入系統，待測量完畢后，將所有結果導入到計算機，計算出患者的葡萄糖動態變化信息[12]。

2.2回顧性CGM應用現狀 回顧性CGM的特點為短期盲測，對測得的結果進行回顧性評估分析，可不受干擾地找到血糖波動規律，針對性地調節治療方案，故臨床適用廣，科研及臨床試驗應用性強；此外，回顧性CGM還具有安裝便捷、利于操作等特點。回顧性CGM在校準機制方面與RT-CGM不同，是采用24(±12)h滾動內的校準點計算法。

回顧性CGM的優勢在糖尿病患者中積累了一定的循證證據。Allen等[13]將回顧性CGM作為教育工具，對52例患者進行分析，結果發現，CGM能夠協助患者的血糖水平控制及減輕體重水平。而另一項研究則觀察到，回顧式CGM組在入組過程中的血壓水平較血糖水平標準差組降低，但并不能確定是否為獨立影響因素[14]。Tanenberg和Welsh[15]研究發現，使用回顧性CGM指導降糖治療的調整，可減少低血糖發生的頻率。Feig等[16]研究表明，回顧性CGM與妊娠期血糖控制的提升及巨大胎兒風險降低有關。Weinstock等[17]研究顯示，回顧性CGM較自我血糖監測在血糖控制不佳的老年患者中可捕獲到更多的低血糖。此外，還有研究顯示，在胃旁路手術后，與混合餐試驗相比，回顧性CGM在發現低血糖方面效果更佳；而在囊性纖維化患者的血糖代謝紊亂評估方面，回顧性CGM或許比口服葡萄糖糖耐量試驗更有效[18]。有研究顯示，回顧性CGM增加了體力活動，改善了血糖，并抑制了并發癥的發生[19-20]。

對門診糖尿病患者應用回顧性CGM是一種新型的糖尿病管理模式。首先，方便門診患者的全天血糖波動檢測，能夠及時調整治療方案；其次，通過門診CGM的應用及良好運轉，由點及面，逐步在醫師和患者中普及CGM理念；第三，增加了糖尿病患者對血糖控制的治療依從性。回顧性CGM研究在臨床研究中顯示出的優勢包括改善血糖及體重水平、提高低血糖發現率以及對門診糖尿病患者的管理，對于特殊人群(如老人、孕婦)也有相應獲益。

2.3RT-CGM應用現狀 RT-CGM作為目前臨床廣泛應用的新型血糖監測技術，可方便患者實時監測血糖水平并及時做出治療方案的選擇，其監測的數據還能夠成為臨床醫師就診復查或調整治療方案的參考依據。RT-CGM的技術原理與回顧性CGM相似，在提供即時葡萄糖值的同時提供高、低血糖報警和預警功能，協助患者進行即時血糖調節，但在實行治療方案調整前必須采用血糖儀自測血糖，以進一步證實其有效性[21-22]。另外，RT-CGM還可與持續皮下胰島素輸注系統(即胰島素泵)和CareLink治療管理系統整合為一體，即糖尿病3C系統，進而實現糖尿病的綜合管理[23]。

目前循證醫學數據證實，CGM主要的臨床獲益包括：在成人患者中，對HbA1c>7%的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者采用RT-CGM，能夠在控制低血糖風險的基礎上同時使HbA1c水平降低；對HbA1c<7%的T1DM患者采用RT-CGM，能夠使患者低血糖的發生風險降低；在青少年患者中，探頭使用的頻率與其獲益成正比[24]。另外，Zhou等[25]的多中心試點研究證實，RT-CGM在監測大的葡萄糖范圍值的7 d里，數值仍然具有客觀準確性。另外，Hirsch等[26]研究了12～72歲用胰島素泵治療的T1DM患者，通過對比傳感器增強型胰島素泵組與自我血糖監測的胰島素泵患者HbA1c降低的程度，發現半年后傳感器增強型胰島素泵組較自我血糖監測的胰島素泵患者的HbA1c水平改善顯著，且使用探頭較頻繁的患者其血糖控制更佳。Bergenstal等[27]對156例成人T1DM患者進行了類似的研究，結果顯示，治療1年后無論是成人組還是患兒組，傳感器增強型胰島素泵組平均HbA1c水平降低更為顯著，且HbA1c達標率更高；此外，HbA1c降低程度同CGM監測頻率相關度較高，而兩組患者的體重或糖尿病酮癥酸中毒發生率的差異則無統計學意義(P=0.58)。

近期一項為期6個月的多中心、開放標簽、平行、隨機對照試驗，采用RT-CGM觀察了141例采用每日多次胰島素注射(multiple daily injections，MDI)治療的T1DM患者的低血糖發生率和嚴重程度，結果顯示，RT-CGM治療患者每28天的低血糖事件平均數從10.8(SD 10.0)降至3.5(SD 4.7)、低血糖事件發生率下降了72%，說明RT-CGM的使用減少了MDI治療的T1DM患者低血糖事件的發生[28]。Ruedy等[29]同時觀察了116例使用MDI治療的、≥60歲的成人T1DM和T2DM患者，結果發現，在使用MDI的T1DM和T2DM年齡≥60歲的成人中，CGM的使用率較高，且能改善HbA1c并降低血糖變異性。另有研究顯示，RT-CGM也是妊娠糖尿病患者較好的血糖監測方法，聯合使用胰島素泵可降低妊娠中期和妊娠晚期HbA1c值[30]。另外，RT-CGM亦可作為控制不良的T1DM青少年和妊娠糖尿病患者的教育和激勵工具[31]。

綜上，對于RT-CGM的研究，包括了青少年、成年人、老年人及孕婦等群體，并且涵蓋了T1DM及T2DM患者，證實在降低HbA1c、減少低血糖事件的發生以及患者教育方面均有獲益。

3 iCGM

iCGM可以提供患者當前的血糖值以及過去一段時間內的血糖數據，因此也被稱作CGM和自我血糖監測的混合體。FGM是由一個埋入糖尿病患者上臂的皮下傳感器和一個單獨的觸屏顯示器組成，可由傳感器監測組織間液的葡萄糖濃度，每15分鐘自動記錄體內葡萄糖值，最長可佩戴2周。使用時將觸屏顯示器放在傳感器上方，即可獲得當前的葡萄糖數據，同時可提供既往8 h的動態葡萄糖曲線，所讀取的歷史數據可存儲90 d。

采用FGM時患者可以不進行毛細血管血糖校準試驗，其技術的準確性包含兩方面的評估，即臨床準確性和數值準確性。數值準確性為監測結果的準確性，主要采用平均相對誤差進行評估；臨床準確性代表著監測結果對臨床決策影響的判斷，主要使用誤差柵格方法進行分析，FGM系統基本符合上述準確性規范[32-34]，但同時需要注意，FGM并不具備高/低血糖預警和報警的功能。在實際臨床應用過程中，FGM監測結果受許多混雜因素的限制，如讀數時間是否準確規范、傳感器是否佩戴正確以及患者依從性好壞等，因此，為保證監測結果的準確，必須規范FGM的臨床應用，包括患者的教育與培訓、正確佩戴傳感器以及重要使用須知等[35]。

研究結果顯示，使用FGM可改善患者低血糖、血糖波動、血糖在目標范圍內的時間以及患者滿意度[36-37]。但目前尚缺乏應用FGM可改善T1DM和T2DM患者HbA1c水平的研究證據。同時，相關的FGM技術在國內證據相對較少，其禁忌人群及可能發生的嚴重不良事件也尚未明確，因此在臨床應用中必須注意影響其準確性的相關因素。FGM為血糖監測領域帶來了重大革新，推動了個體點血糖監測向血糖趨勢或血糖曲線的變化，提高了患者的生活質量和治療滿意度，節約了醫療成本。

4 CGM參數

目前評估血糖波動的參數較多，其主要原理均是通過對血糖值進行統計學轉換和計算而得[20]。不同的評估參數有不同的特點和適用范圍，在臨床實際應用時應根據評估目的不同選擇合適的評估參數。平均血糖波動幅度技術早在20世紀70年代就已經被Service等[38]提出，但一直未得到廣泛應用，其原因可能與動態血糖監測技術發展緩慢有關。2006年，Monnier等[39]應用平均血糖波動幅度技術對血糖波動與氧化應激的關系進行了評估，獲得了較好的效果，使該參數得到認可，并逐漸成為血糖波動監測的金標準。平均血糖波動幅度技術在國內的研究也始于2006年，周健等[40]用該參數對血糖波動進行了多項相關研究。

5 小 結

血糖監測是糖尿病管理的重要環節，也是實現糖尿病個體化管理的基礎。CGM在評價血糖狀態中功能更加全面，同時還可發現隱匿性的高、低血糖情況，這對及時調整患者生活方式和治療方案極為有益。CGM適用的人群包括T1DM成人患者和需要胰島素治療的T2DM成人患者，也可有選擇性應用于糖尿病前期患者。對于T1DM成人患者以及需要胰島素治療的T2DM成人患者，專家和指南的推薦率超過60%[41]。相信隨著技術的不斷革新，未來在臨床使用和科研試驗中CGM會體現出更多優勢，使更多的糖尿病患者受益。