HR+/HER2-乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究進(jìn)展

地里呼瑪爾·吐魯洪，李欣芳綜述，王少華審校

0 引 言

乳腺癌目前已成為全球第一大威脅女性健康的癌癥類型。2020年最新的癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，女性中新發(fā)乳腺癌276 480例，占女性癌癥的30%，死亡率為22%[1]。同時(shí)，乳腺癌的治療手段也伴隨著專業(yè)領(lǐng)域知識(shí)的不斷革新而快速向個(gè)體化、綜合性、全方位方向演進(jìn)。其中，HR+/HER2-型的乳腺癌患者占總?cè)后w的絕大多數(shù)，并且這部分患者普遍表現(xiàn)為對(duì)內(nèi)分泌治療的高反應(yīng)性，因此內(nèi)分泌治療的個(gè)體化勢(shì)在必行。本文就乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展作一綜述。

1 乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展歷程

乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史淵源可追溯到19世紀(jì)末期蘇格蘭醫(yī)師Beatson率先實(shí)施的經(jīng)雙側(cè)卵巢全切治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者的案例報(bào)道，該術(shù)式獲得了30%的臨床緩解率[2]。1963年他莫昔芬以避孕藥的身份問(wèn)世，到20世紀(jì)70年代初期開(kāi)始作為抗腫瘤藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，隨后便成為了內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。20世紀(jì)90年代，隨著生產(chǎn)技術(shù)的革新與進(jìn)步，第三代芳香化酶抑制劑逐漸走進(jìn)人們視野，為HR+乳腺癌患者提供了良好的治療途徑。21世紀(jì)初，氟維司群首先在內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者中取得了良好的效益，隨后成為了進(jìn)展后乳腺癌患者的首選治療藥物。誠(chéng)然內(nèi)分泌治療措施取得了喜人的階段性成果，但也有某些患者出現(xiàn)了內(nèi)分泌治療原發(fā)或繼發(fā)性藥物抵抗的現(xiàn)象。為延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療反應(yīng)時(shí)間，減緩疾病的進(jìn)展，靶向治療時(shí)代逐步開(kāi)啟。PI3K-AKT-mTOR抑制劑，CDK4/6抑制劑，HDAC抑制劑等使得內(nèi)分泌單藥時(shí)代走向了靶向聯(lián)合時(shí)代。

2 經(jīng)典內(nèi)分泌治療

2.1 卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS)隨著對(duì)內(nèi)分泌激素來(lái)源及作用方面認(rèn)識(shí)的不斷深入，腎上腺素及雌激素的臨床應(yīng)用逐步得到肯定，臨床試驗(yàn)證明腎上腺切除可使部分晚期乳腺癌患者獲益。隨后Charles等[3]報(bào)道，經(jīng)雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后的晚期乳腺癌患者的臨床緩解率為32%(23%～46%)。之后人們逐漸認(rèn)識(shí)到下丘腦-垂體軸的作用方式及對(duì)人體內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控作用，并開(kāi)創(chuàng)了第三種試驗(yàn)性內(nèi)分泌治療方法——腦垂體切除。1955年Luft通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證該治療方法可取得和雙側(cè)子宮附件摘除或雙側(cè)腎上腺切除相近的成效。隨后，雙側(cè)卵巢切除術(shù)作為經(jīng)典的降低雌激素水平的方法，慢慢被絕經(jīng)前乳腺癌患者所接受。而腎上腺、腦垂體切除術(shù)因副作用大，逐漸為時(shí)代所丟棄。

總而言之，上述術(shù)式旨在設(shè)法將絕經(jīng)前乳腺癌患者的激素水平維持在絕經(jīng)后的水平，從而降低乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。至此，OFS作為即安全又高效的手段，成為了絕經(jīng)前乳腺癌患者內(nèi)分泌治療選擇之一。OFS包括手術(shù)、放療、藥物等三個(gè)方面。前兩者因種種原因在臨床實(shí)踐中逐漸被摒棄，藥物療法因其溫和型及有效性慢慢成為主流。眾所周知，下丘腦—垂體—卵巢軸(HPO軸)通過(guò)精密的調(diào)控機(jī)制，控制人體的生長(zhǎng)發(fā)育及生殖功能。所謂的卵巢去勢(shì)藥物，即促黃體激素釋放激素(LH-RH)類似物可以和垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體結(jié)合，同時(shí)負(fù)性調(diào)控下丘腦的功能，繼而引起雌激素水平下降，以此達(dá)到卵巢去勢(shì)的目的。此類藥物的典型代表為戈舍瑞林，于20世紀(jì)末應(yīng)用于絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者的治療。1998年有研究證實(shí)了在保證安全性、依從性、耐受性的前提下，戈舍瑞林可獲得與手術(shù)切除卵巢效果相當(dāng)?shù)目陀^有效率[4]。隨著對(duì)ER表達(dá)水平與內(nèi)分泌治療療效關(guān)系的深入認(rèn)識(shí)，以及對(duì)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的細(xì)化，多項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)前HR+/HER2-乳腺癌患者OFS聯(lián)合內(nèi)分泌治療的研究逐漸明確了該治療方案在不同人群中的獲益，進(jìn)一步推進(jìn)了乳腺癌的精準(zhǔn)治療。

2.2 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑——ER阻滯劑他莫昔芬(Tamoxifen, TAM)、托瑞米芬(Toremifene)、氯米芬(Clomiphene)及雷洛昔芬(Raloxifene)這一類藥物與雌激素結(jié)構(gòu)類似，可競(jìng)爭(zhēng)性地與雌激素受體結(jié)合，從而有效抑制雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA合成及腫瘤細(xì)胞增殖。

TAM于1963年作為避孕藥問(wèn)世，到20世紀(jì)70年代初開(kāi)始作為抗腫瘤藥物進(jìn)行試驗(yàn)研究。1983年有研究首次報(bào)道TAM可改善術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。1986年TAM獲批作為HR+乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的基本藥物之一。21世紀(jì)初，Albain等[6]研究顯示對(duì)于ER+、淋巴結(jié)陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，輔助化療結(jié)束后，序貫應(yīng)用TAM可使復(fù)發(fā)率與死亡率降低，臨床獲益明顯優(yōu)于TAM單藥組。隨后于2007年出版的NCCN指南也提到了這一觀點(diǎn)。2013年，有英國(guó)學(xué)者報(bào)道，適當(dāng)延長(zhǎng)TAM治療療程也可降低患者的復(fù)發(fā)率及死亡率，如連續(xù)用藥10年而非5年[7]。2014年版指南中也更新了延長(zhǎng)他莫西芬治療有助于改善患者預(yù)后的內(nèi)容。與之類似，托瑞米芬在絕經(jīng)前乳腺癌患者中的應(yīng)用也取得了卓越療效，并有相關(guān)臨床試驗(yàn)證明托瑞米芬較TAM有更低的致子宮內(nèi)膜增厚的可能性。需要指出的是，針對(duì)其他ER阻滯劑類藥物進(jìn)行的臨床試驗(yàn)尚相對(duì)不足，故其有效性有待驗(yàn)證。

2.3 芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)AIs通過(guò)滅活芳香化酶抑制雌激素合成。從化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)上可將AIs分為非甾體類和甾體類，前者包括第一代氨魯米特，第二代法曲唑、蘭特隆和第三代來(lái)曲唑、阿那曲唑；甾體類包括第一代睪內(nèi)酯、第二代福美斯坦和第三代依西美坦，后者于1997年應(yīng)用于臨床。阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦等AIs對(duì)雌激素的相對(duì)抑制強(qiáng)度依次為90%、95%、75%，并且對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素代謝的影響微乎其微，同時(shí)在體內(nèi)有較長(zhǎng)的半衰期。在AIs同類比較的研究中不難發(fā)現(xiàn)甾體類與非甾體類對(duì)于患者生存狀況的影響并無(wú)明顯差異。Smith等[8]和Goss等[9]研究均證實(shí)了這一結(jié)論。2018年，De Placido等[10]研究報(bào)道了絕經(jīng)后早期乳腺癌患者中兩種輔助內(nèi)分泌治療模式和阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦3種AI類藥物的療效差異。該臨床研究共包括6個(gè)治療組，前三組為阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦分別治療5年策略，后三組為TAM使用2年后分別序貫三種AIs治療3年。在中位隨訪60個(gè)月后，5年無(wú)病生存率(disease free survival, DFS)在各組之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步驗(yàn)證了該結(jié)論。

進(jìn)一步深究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前、后乳腺癌的治療理念亦有所不同。Howell等[11]研究隨訪10年結(jié)果顯示，5年AI療效較5年TAM治療可明顯改善患者的無(wú)病生存，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此確立了AI作為絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨后Thurlimann等[12]同樣得出該觀點(diǎn)。因而中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese society of clinical oncology, CSCO)指南上建議絕經(jīng)后患者在行初始輔助內(nèi)分泌治療時(shí)優(yōu)先選擇AI 5年治療方案。而對(duì)于那些初始治療時(shí)為絕經(jīng)前，治療過(guò)程中確認(rèn)為絕經(jīng)后狀態(tài)的患者，在治療期間換用AI治療2～5年是可行的[13]。總之，對(duì)于絕經(jīng)后早期HR+乳腺癌患者，AIs類藥物是第一選擇，并且適當(dāng)延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療于高風(fēng)險(xiǎn)患者而言可提高臨床獲益。相比較而言，對(duì)于絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者，卵巢去勢(shì)加內(nèi)分泌治療是比較重要的治療手段。Francis等[14]研究分析了TAM單藥、TAM+OFS以及依西美坦+OFS三個(gè)治療組的療效差異。8年中位隨訪結(jié)果顯示，三個(gè)治療組DFS率分別為78.9%、83.2%和85.9%，OFS聯(lián)合方案顯著使患者8年臨床獲益提高了2.8%(88.4%vs91.2%)。另外，F(xiàn)rancis等[15]研究得出，OFS+依西美坦相比OFS+TAM明顯改善患者DFS (HR=0.72,P=0.0002)。因此對(duì)于年齡<35歲，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥4枚，組織學(xué)3級(jí)的患者，OFS聯(lián)合AI是可優(yōu)先考慮的治療手段。

2.4 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑——ER調(diào)節(jié)劑作為一類新的雌激素受體下調(diào)劑類抗乳腺癌治療藥物，氟維司群于2002年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)率先在美國(guó)上市，適用于抗雌激素療法治療后無(wú)效、病情進(jìn)展或絕經(jīng)后HR+轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌的解救治療。是TAM治療失敗后唯一被證明有效的雌激素受體拮抗劑。DNA活化因子1(DNA activated factor 1, DNA-AF1)的結(jié)合參與腫瘤細(xì)胞的通路活化。而TAM雖能拮抗雌激素對(duì)AF2的作用，但無(wú)法抑制AF1和雌激素受體二聚體的形成，因此在二聚體形成后通過(guò)共AF1作用，導(dǎo)致了下游通路的激活。故TAM有抑制作用和部分激動(dòng)作用。而氟維司群直接作用于ER，可同時(shí)阻斷AF1和AF2，在抑制二聚體形成的同時(shí)阻斷和降解ER，從而阻斷了雌激素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此氟維司群對(duì)雌激素受體無(wú)部分激動(dòng)作用，是一類具有高度專一性的雌激素受體下調(diào)劑。2017 年，Robertson等[16]公布其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，相比于AIs，氟維司群延長(zhǎng)HR+晚期乳腺癌患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期 (progression-free survival，PFS)的效果更顯著。因此，F(xiàn)DA得以批準(zhǔn)氟維司群作為初治HR+晚期乳腺癌的一線治療之選。2016年，眾多晚期乳腺癌患者開(kāi)始得益于氟維司群與各類靶向藥物的聯(lián)合使用。

3 內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療

3.1 PI3K-AKT-mTOR抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等方面都發(fā)揮著重要作用，其中參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)分子可作為控制癌癥、免疫及血栓形成等過(guò)程的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)。同時(shí)，該通路的異常激活可導(dǎo)致諸如乳腺癌、肝癌、鼻咽癌及食管癌等多種癌癥類型的發(fā)生。針對(duì)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路中明星分子所研發(fā)的靶向調(diào)控藥物目前正處于各自相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室或臨床研究階段，用以論證其對(duì)人體惡性腫瘤的有效性及安全性。PI3K信號(hào)通路的激活由細(xì)胞表面特異性受體介導(dǎo)，經(jīng)EGF、shh、IGF-1、胰島素和CaM等分子活化的PI3K緊接著磷酸化激活下游Akt分子，活化的Akt分子沿通路將信號(hào)進(jìn)一步下傳至mTORC1、CREB以及BCL-2等來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、增殖及遷延等生理學(xué)過(guò)程。據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，該通路是HR+乳腺癌中最常見(jiàn)的突變通路，此通路的過(guò)度活化與內(nèi)分泌耐藥的發(fā)生密不可分。多項(xiàng)針對(duì)該通路的實(shí)驗(yàn)性靶向藥物治療使患者的預(yù)后情況獲得了顯著改善，為AI治療后無(wú)反應(yīng)或出現(xiàn)疾病進(jìn)展的ER+晚期乳腺癌提供了更多治療選擇，抑制PI3K信號(hào)通路的異常激活是乳腺癌抗雌激素治療的重要機(jī)制。阿培利司(Alpelisib)是一款α特異性PI3K抑制類口服小分子制劑，Rugo等[22]對(duì)比該藥物聯(lián)合氟維司群及氟維司群?jiǎn)嗡幗M發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法可顯著延長(zhǎng)患者PFS (11 mvs5.7 m)。此外，抑制PI3K下游AKT分子也是治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Jones等[23]對(duì)比氟維司群聯(lián)合Capivasertib(AZD5363，一種高選擇性口服小分子AKT抑制劑)與氟維司群?jiǎn)嗡?+安慰劑)的藥效差異發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較安慰劑組(PFS:10.3 mvs4.8 m， OS: 26 mvs20 m)顯著改善了患者預(yù)后。另外，mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的異常調(diào)控也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系。20世紀(jì)末，Bachelot等[24]將有AIs用藥史的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分為單藥他莫昔芬組和他莫昔芬+依維莫司組。結(jié)果顯示后者無(wú)進(jìn)展生存期(8.6 mvs4.5 m)明顯延長(zhǎng)，臨床獲益率(61.1%vs42.1%)也顯著提高。Baselga等[25]結(jié)果顯示，在既往接受過(guò)來(lái)曲唑或阿那曲唑治療并于1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，與依西美坦單藥組相比，依維莫司+依西美坦組的mPFS明顯延長(zhǎng)(11.0 mvs4.1 m)；客觀緩解率(12.6%vs1.7%)和臨床獲益率(51.3%vs26.4%)也顯著提高。因此對(duì)于甾體類芳香化酶抑制劑治療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者依維莫司+依西美坦聯(lián)合療法可作為該類群體后續(xù)治療的優(yōu)選參考方案。

3.2 CDK4/6抑制劑細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)也是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，與細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞周期不同時(shí)相的推進(jìn)和轉(zhuǎn)化，發(fā)揮細(xì)胞周期引擎作用[28]。近年來(lái)，CDK4/6抑制劑在晚期HR+乳腺癌患者中的治療效果日益凸顯。自2015年開(kāi)始，Palbociclib(帕博西林)，Ribociclib(瑞博西尼)和Abemaciclib(玻瑪西尼)等CDK4/6抑制劑相繼問(wèn)世，使得該藥物在晚期HR+乳腺癌患者中的治療效果日益凸顯。

Finn等[29]在對(duì)比帕博西林聯(lián)合來(lái)曲唑與來(lái)曲唑單藥藥效時(shí)發(fā)現(xiàn)：在ER+/HER-絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者初始治療中，聯(lián)合組顯著延長(zhǎng)了患者生存期(PFS: 24.8 mvs14.5 m, HR=0.58,P<0.000 001)。2019年Tripathy等[30]結(jié)果顯示，瑞博西尼+TAM或非甾體AI可顯著改善絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者的總生存率(overall survival，OS)(HR=0.71,P=0.00973)。瑞博西尼+氟維司群能顯著延長(zhǎng)總?cè)巳汉蛠喗M患者OS，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了28%。Slamon等[31]研究證實(shí)氟維司群聯(lián)合瑞博西尼組PFS顯著優(yōu)于對(duì)照組(中位PFS:20.5 mvs12.8 m，HR=0.593，95% CI: 0.480～0.732;P= 4.10×10-7)。此外，Slamon等[31]研究首次證實(shí)了CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群于新發(fā)進(jìn)展期乳腺癌及新輔助/輔助內(nèi)分泌治療>12個(gè)月復(fù)發(fā)的患者中的療效及安全性。針對(duì)另一個(gè)CDK4/6抑制劑玻瑪西尼所做的Goetz等[32]試驗(yàn)中，研究者們得出結(jié)論：相比于AI類+安慰劑組，AI類+玻瑪西尼組PFS顯著延長(zhǎng)(28.18 mvs14.76 m，HR=0.540,P<0.001)，客觀緩解率(objective response rate, ORR)顯著提高(61.0%vs45.5%,P=0.003)。Sledge等[33]指出玻瑪西尼+氟維司群治療組較氟維司群?jiǎn)嗡幗M可以延長(zhǎng)OS(46.7 mvs37.3 m)。這一實(shí)驗(yàn)同樣說(shuō)明了氟維司群+CDK4/6抑制劑聯(lián)合療法在晚期乳腺癌中的成效。2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上，主要針對(duì)中國(guó)患者的MONARCH plus研究分析結(jié)果揭曉，該結(jié)果首次證實(shí)了非甾體AI或氟維司群聯(lián)合玻瑪西尼在中國(guó)患者中的效用。

總結(jié)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可得出結(jié)論：CDK4/6抑制劑的靶向作用聯(lián)合內(nèi)分泌治療有效率不亞于化療，且由于內(nèi)分泌治療相對(duì)溫和，在保證患者耐受性及用藥依從性的前提下可以有效延長(zhǎng)患者的臨床獲益時(shí)間，相比大劑量化療藥引起的各類不良反應(yīng)及反復(fù)住院為病人帶來(lái)的心理與經(jīng)濟(jì)壓力，其優(yōu)越性不言而喻。

3.3 HDAC抑制劑組蛋白的乙酰化水平調(diào)控作為表觀遺傳調(diào)控的經(jīng)典方式，是近年來(lái)新興的抗腫瘤研究的熱門領(lǐng)域。組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)通過(guò)去除組蛋白賴氨酸(Lys)殘基上的乙酰基來(lái)改變靶蛋白的荷電荷量及空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改變目標(biāo)基因的空間構(gòu)象，以此調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。HDAC抑制劑可促進(jìn)抑癌基因和促凋亡基因的蛋白表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，還能廣泛調(diào)節(jié)多種與腫瘤耐藥和轉(zhuǎn)移相關(guān)，以及與腫瘤微環(huán)境中免疫相關(guān)的信號(hào)通路活性。恩替司他(Entinostat)是一種選擇性HDAC抑制劑，可上調(diào)ERα和芳香化酶基因的表達(dá)，恢復(fù)細(xì)胞對(duì)非甾體類AI的敏感性。Yardley等[36]研究結(jié)果顯示，依西美坦+恩替司他組患者較依西美坦+安慰劑組患者中位PFS延長(zhǎng)(4.3 mvs2.3 m, HR=0.73,P=0.036),中位OS也有一定程度提高(28.1 mvs19.8 m，HR=0.59,P=0.036)。中國(guó)自主研發(fā)的西達(dá)本胺(Chidamide)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Jiang等[37]對(duì)比了365例至少接受過(guò)1次內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中西達(dá)本胺+依西美坦與安慰劑+依西美坦的療效。中位隨訪13.9個(gè)月后，結(jié)果顯示中位PFS在聯(lián)合西達(dá)本胺組明顯改善(7.4個(gè)月vs3.8個(gè)月，HR=0.75,P=0.033)。在上述研究成果的基礎(chǔ)上，2019年末NMPA批準(zhǔn)西達(dá)本胺+AIs用于HR+/HER2-經(jīng)內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

4 結(jié) 語(yǔ)

乳腺癌內(nèi)分泌治療從無(wú)到有，開(kāi)創(chuàng)了該領(lǐng)域非手術(shù)治療的新一輪革命，為患者在與癌癥作斗爭(zhēng)的一路上保駕護(hù)航，成為乳腺癌輔助及新輔助治療中不可或缺的一部分。尤其對(duì)于HR+/HER2-型這一乳腺癌群體而言，內(nèi)分泌治療是其抗?fàn)幉⊥础⒅孬@健康的一大利器。伴隨而來(lái)的難題是，內(nèi)分泌治療耐藥的現(xiàn)狀卻無(wú)時(shí)無(wú)刻不在困擾著臨床工作者。為擺脫耐藥的命運(yùn)，越來(lái)越多的靶向藥物或在處于基礎(chǔ)探索階段，或在歷經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)的重重考驗(yàn)，在積極探索耐藥機(jī)制的同時(shí)，努力挖掘逆轉(zhuǎn)耐藥的可能性，尋求發(fā)現(xiàn)全新治療靶點(diǎn)的契機(jī)。現(xiàn)如今，CDK4/6抑制劑，PI3K/AKT/mTOR抑制劑和HDAC抑制劑的應(yīng)用越來(lái)越成熟，不僅為乳腺癌患者帶來(lái)了新的希望，同時(shí)也為內(nèi)分泌時(shí)代跨向靶向時(shí)代創(chuàng)造了無(wú)限可能。