急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的治療進展

孫 靜

（南京鼓樓醫(yī)院集團安慶市石化醫(yī)院急診科，安徽 安慶 246001）

一氧化碳是在碳不完全燃燒的情況下產(chǎn)生的一種無色、無味的氣體，具有毒性。一氧化碳中毒是全球許多國家常見的公共衛(wèi)生問題[1]。急性一氧化碳中毒可導(dǎo)致患者出現(xiàn)以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)功能損害為主的綜合性損傷。除少數(shù)急性一氧化碳中毒患者經(jīng)搶救無效死亡外，多數(shù)患者經(jīng)及時治療均可痊愈。但部分治療后神志清醒的患者經(jīng)過2 ～60 d 不等的假性痊愈期后，會出現(xiàn)以急性癡呆為主要表現(xiàn)的神經(jīng)、精神癥狀，即發(fā)生急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病（delayed-Encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）。DEACMP 是急診科較為常見的急危重癥。國內(nèi)的相關(guān)報道指出，DEACMP 在急性一氧化碳中毒患者中的發(fā)病率為10% ～30%，且年齡越大、在一氧化碳環(huán)境中暴露時間越長及中毒后昏迷時間越長的患者DEACM的發(fā)生率越高[2]。臨床上對急性一氧化碳中毒比較重視，但DEACMP 較易被忽視。DEACMP 患者的預(yù)后較差，故對急性一氧化碳中毒患者進行積極的救治，預(yù)防其發(fā)生DEACMP 至關(guān)重要[3]。近年來，研究人員在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域?qū)EACMP 展開了大量研究，致力于明確DEACMP 的發(fā)病機制，并在此基礎(chǔ)上提出了多種治療策略。本文就DEACMP 的發(fā)病機制及近年來臨床上治療該病所取得的最新進展進行綜述。

1 DEACMP 的發(fā)病機制

DEACMP 的發(fā)病機制至今仍無定論。目前，對于DEACMP 發(fā)病機制的認識主要有缺血缺氧學(xué)說、自由基理論、腦血管損傷學(xué)說、興奮性氨基酸毒性作用學(xué)說和一氧化碳直接毒性理論等。一氧化碳具有與血紅素含鐵基團結(jié)合的特殊性質(zhì)。一氧化碳在進入血液中后，約有90% 的一氧化碳會與血液中的血紅蛋白迅速結(jié)合，形成碳氧血紅蛋白（carbonyl haemoglobin，COHb）。一氧化碳與血紅蛋白分子的親和力是氧分子的200 ～250倍。COHb 不僅解離速率遠低于氧合血紅蛋白（oxyhemoglobin，HbO2），且能抑制氧氣與血液中血紅蛋白的解離過程，使血紅蛋白攜氧的能力喪失。因此，急性一氧化碳中毒可導(dǎo)致腦組織受損，并可誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[4]。但早前也有相關(guān)研究指出，不能單純用一氧化碳中毒導(dǎo)致機體缺氧來解釋DEACMP 患者出現(xiàn)的某些癥狀及相關(guān)的病理改變。神經(jīng)免疫損傷也可能參與了DEACMP 的發(fā)生，其機制可能涉及白細胞介素-4、白細胞介素-10、γ- 干擾素、轉(zhuǎn)化生長因子-β等因子的改變、髓鞘堿性蛋白的變性、髓過氧化物酶和黃嘌呤氧化還原酶的活化等。以上因子的改變可導(dǎo)致巨噬細胞和輔助性T 淋巴細胞浸潤、中性粒細胞和血小板異常聚集等一系列免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而導(dǎo)致一氧化碳中毒患者發(fā)生腦損傷。Sekiya 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，一氧化碳所致脫髓鞘持續(xù)的時間比缺氧所致脫髓鞘持續(xù)的時間更長，并認為小膠質(zhì)細胞表達的神經(jīng)營養(yǎng)因子減少可能是一氧化碳中毒后誘發(fā)遲發(fā)性腦病的原因之一。興奮性氨基酸毒性也被認為是引發(fā)DEACMP 的重要因素?；颊甙l(fā)生急性一氧化碳中毒后其大腦中的神經(jīng)末梢與突觸會釋放大量的谷氨酸，這些谷氨酸無法被立即滅活，從而可對N- 甲基-D- 天冬氨酸受體產(chǎn)生過度刺激，損害大腦的功能。研究指出，N- 甲基-D- 天冬氨酸受體阻滯劑（如地佐環(huán)平、地卓西平）能通過抑制神經(jīng)元型一氧化氮合酶（neuronal nitric oxide synthas，nNOS） 的活化而抑制一氧化氮的生成，導(dǎo)致硝基酪氨酸的水平降低，進而可在一定程度上改善DEACMP 患者的認知功能。有學(xué)者指出，當(dāng)人吸入過量的一氧化碳后，其大腦中的相關(guān)基因會出現(xiàn)異常表達，導(dǎo)致部分調(diào)控突觸功能、神經(jīng)遞質(zhì)釋放基因的表達下調(diào)，而與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)基因的表達則會進一步上調(diào)，進而可促進一氧化氮的合成、炎性細胞因子的釋放、蛋白質(zhì)的水解及部分膠質(zhì)細胞的活化。雷蕊綺等[6]研究發(fā)現(xiàn)，DEACMP 的發(fā)生可能與海馬CA1 區(qū)神經(jīng)細胞出現(xiàn)遲發(fā)性損傷相關(guān)，核因子（nuclear factor-κB，NF-κB）介導(dǎo)的細胞凋亡因子持續(xù)表達可導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)細胞損傷呈進行性加重，從而引發(fā)遲發(fā)性腦病。另一項研究證實，急性一氧化碳中毒后腦損傷大鼠在內(nèi)毒素、炎性細胞因子、氧化應(yīng)激的刺激下，其大腦中小膠質(zhì)細胞內(nèi)的NF-κB 會進一步活化，導(dǎo)致nNOS 的表達水平升高，激活NF-κB/nNOS 信號通路，使神經(jīng)膠質(zhì)細胞凋亡[7]。這表明，NF-κB/nNOS 信號通路的激活可能參與了DEACMP 的發(fā)生、發(fā)展。

2 DEACMP 的治療方法

2.1 高壓氧療法

高壓氧療法是目前臨床上治療急性一氧化碳中毒和DEACMP 的重要手段。臨床研究證實，用高壓氧療法治療急性一氧化碳中毒安全有效，能將患者神經(jīng)系統(tǒng)遲發(fā)性損傷的發(fā)生率降到最低，從而可最大限度地預(yù)防遲發(fā)性腦病的發(fā)生。對DEACMP 患者進行高壓氧治療可增加其血氧分壓和血液中氧氣的溶解度，提高其血液中氧氣的含量及彌散能力，從而可改善其腦組織缺血、缺氧的狀態(tài)，促進其神經(jīng)細胞的修復(fù)。另外，對DEACMP 患者進行高壓氧治療還可減輕其腦水腫的程度，降低其顱內(nèi)壓，這對于腦組織中側(cè)支循環(huán)的建立、相關(guān)病變血管的恢復(fù)及腦代謝的改善具有積極的意義。目前，臨床上尚無可靠的方法來預(yù)測急性一氧化碳中毒患者是否會發(fā)生遲發(fā)性腦病。研究指出，急性一氧化碳中毒患者入院時存在嚴(yán)重的意識障礙、對其進行頭顱CT 檢查提示存在缺血缺氧性腦病、對其進行血生化檢查提示血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶的水平升高、血清乳酸脫氫酶的水平降低，可能是導(dǎo)致其日后發(fā)生遲發(fā)性腦病的危險因素。有報道稱，患者從發(fā)生急性一氧化碳中毒到接受高壓氧治療的時間越長，其意識喪失和遲發(fā)性腦病的發(fā)生風(fēng)險越高。為了最大限度地降低DEACMP 的發(fā)生風(fēng)險，Shu等[8]建議應(yīng)及早對急性一氧化碳中毒患者（尤其是血清肌酸激酶的水平＞1603 U/L 的患者）進行高壓氧治療，最好在中毒后的22.5 h 內(nèi)進行該治療。研究指出，對DEACMP 患者進行高壓氧治療能顯著改善其腦組織缺氧的狀態(tài)，但其腦組織缺氧- 復(fù)氧后產(chǎn)生的氧自由基可影響其療效。依達拉奉是一種腦保護劑，在清除氧自由基、減輕神經(jīng)細胞損傷、抑制相關(guān)酶的活性等方面可發(fā)揮良好的作用。尤發(fā)江等[9]報道，用依達拉奉聯(lián)合煙酸治療DEACMP 的效果較好，能顯著改善患者的生理、心理狀況，且引起的不良反應(yīng)較少，用藥的安全性較高。就目前已發(fā)表的文獻資料來看，用高壓氧療法治療DEACMP 能顯著提高患者的血氧含量和氧分子所產(chǎn)生的張力，迅速改善腦組織缺氧的狀態(tài)，并能提高血管內(nèi)皮細胞的營養(yǎng)狀況，有助于受損血管內(nèi)膜的修復(fù)，激活衰竭的腦細胞。此外，還能對腦血管閉塞性血管炎、血栓及出血等起到一定的緩解作用。但也有研究認為針對急性一氧化碳中毒患者應(yīng)盡量減少高壓氧療法的使用，對其進行常規(guī)的鼻塞吸氧即可；對嚴(yán)重急性一氧化碳中毒患者進行高壓氧治療的時間不宜超過2 h，并應(yīng)盡量避免重復(fù)使用高壓氧療法，不建議對DEACMP 患者進行高壓氧治療。高壓氧療法是臨床上治療急性一氧化碳中毒和DEACMP 的常用方法，但其療效尚存在爭議。針對急性一氧化碳中毒患者和DEACMP 患者，是否應(yīng)為其使用高壓氧療法需根據(jù)其具體情況而定。

2.2 激素療法

對DEACMP 患者進行激素治療可顯著增加其腦血管的致密性，有助于減少腦血管的滲出，且能有效地緩解血管內(nèi)皮細胞水腫的程度和血管內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，從而達到改善腦微循環(huán)、防止腦細胞壞死的目的。對此病患者進行激素治療的另一個重要作用是能夠提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，減輕神經(jīng)細胞的損傷。此外，用激素療法治療DEACMP 還可改善患者腦白質(zhì)的脫髓鞘改變，減輕細胞毒性損傷，抑制血管內(nèi)皮細胞的異常增生。但目前臨床上關(guān)于采用激素療法治療DEACMP 的確切機制尚不明確，也缺乏規(guī)范化的治療方案。2020 年宋新華等[10]報道了一項臨床研究，評價用糖皮質(zhì)激素治療DEACMP 的療效和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用糖皮質(zhì)激素治療DEACMP 的療效確切。Li 等[11]報道了一項類似的臨床研究，發(fā)現(xiàn)與單用高壓氧療法進行治療的DEACMP 患者相比，用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合高壓氧療法進行治療的患者住院的時間、認知功能評分、日常生活活動能力、總體療效及血清轉(zhuǎn)化生長因子β1、白細胞介素-4和γ- 干擾素的水平均更優(yōu)。Zhang 等[12]評估了用地塞米松（dexamethasone，DXM）、N- 丁基鄰苯二甲酸酯（N-butyl phthalate，NBP）聯(lián)合高壓氧療法治療DEACMP 的臨床療效，該研究將納入的171 例DEACMP 患者分為聯(lián)合治療組和對照組，在對兩組患者進行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，用高壓氧療法對對照組患者進行治療，用DXM、NBP 聯(lián)合高壓氧療法對聯(lián)合治療組患者進行治療，結(jié)果顯示，治療后1 個月、3 個月及1 年，聯(lián)合治療組患者的簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的評分、蒙特利爾認知評估量表的評分和日常生活活動能力量表的評分均高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且在治療過程中聯(lián)合治療組患者的血糖、血脂及肝腎功能指標(biāo)無明顯變化。由此可見，用NBP、DXM 聯(lián)合高壓氧療法治療DEACMP 可顯著改善患者的認知功能和運動功能，且治療的安全性較高。

2.3 鈣通道阻滯劑

尼莫地平是第二代二氧吡啶類鈣通道阻滯劑，其對急性一氧化碳中毒所致缺血性腦損傷有很好的保護作用。楊會欣等[13]在對DEACMP 患者進行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用尼莫地平對其治療，結(jié)果顯示，其治療的總有效率高達95.24%，其認知功能障礙、腦血流量及腦組織對缺血的耐受性較治療前均得到顯著改善，且其在治療的過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。鈣離子超載一直被認為是導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡及癡呆的重要原因。國內(nèi)外的研究證實，為DEACMP 患者應(yīng)用尼莫地平能顯著改善鈣離子超載所導(dǎo)致的神經(jīng)病理改變，促進神經(jīng)細胞的修復(fù)。鈣通道阻滯劑能選擇性地抑制鈣離子的內(nèi)流，擴張腦血管，從而可有效地預(yù)防患者在缺血缺氧狀態(tài)下發(fā)生腦血管損傷。在下丘腦和大腦皮質(zhì)等某些特定區(qū)域，尼莫地平等鈣通道阻滯劑的結(jié)合靶點較多，這對于患者認知功能和記憶功能的修復(fù)具有重要的意義。

2.4 神經(jīng)營養(yǎng)支持療法

中老年人是DEACMP 的主要發(fā)病人群。中老年人多合并有高血壓、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病，其血液黏稠度較高，血管的調(diào)節(jié)能力下降，易形成血栓，引起腦循環(huán)功能障礙，因此其在發(fā)生急性一氧化碳中毒后易出現(xiàn)遲發(fā)性腦病。臨床研究證實，低分子右旋糖酐、鹽酸噻氯匹定片、復(fù)方丹參片等藥物能促使高度聚集的血小板和紅細胞分散，降低血液的黏稠度，擴張血管，增加血流量，改善腦微循環(huán)，預(yù)防血栓的形成。對于發(fā)病早期的急性一氧化碳中毒患者，及時采用腦活素、胞二磷膽堿、維生素等藥物對其進行治療，能改善其腦代謝，預(yù)防其發(fā)生DEACMP。奧拉西坦是吡咯烷酮的衍生物，具有改善腦代謝、營養(yǎng)腦神經(jīng)的作用。孫嫚麗等[14]將52 例DEACMP 患者分為治療組和對照組，對對照組患者進行改善腦微循環(huán)等對癥治療，在此基礎(chǔ)上加用奧拉西坦注射液對治療組患者進行治療，結(jié)果顯示，與對照組患者相比，治療組患者的定量腦電圖指標(biāo)明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。由此可見，用營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療DEACMP 可改善患者大腦的功能。

2.5 中醫(yī)藥療法

2.5.1 中藥療法 何堅等[15]對64 例DEACMP 患者進行分組對比研究，將接受常規(guī)治療及高壓氧治療的32 例患者設(shè)為對照組，將在對照組治療方案的基礎(chǔ)上加用養(yǎng)血清腦顆粒進行治療的32 例患者設(shè)為治療組，連續(xù)治療30 d 后，治療組患者治療的總有效率、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的評分、Barthel 指數(shù)評定量表的評分及血清中樞神經(jīng)特異性蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶的水平均優(yōu)于對照組患者。這說明，用養(yǎng)血清腦顆粒治療DEACMP 有助于改善患者的認知功能及日常生活活動能力。研究指出，DEACMP 的發(fā)生除了與機體缺氧有關(guān)外，輔助性T 細胞1（helper T cell 1，Th1）/Th2 表達失衡也是重要的致病因素。因此，臨床上在積極糾正此病患者機體缺氧狀態(tài)的同時，也要重視調(diào)節(jié)其免疫細胞的表達水平。尚慧娟等[16]將70 例DEACMP 患者分為對照組和觀察組，用常規(guī)療法聯(lián)合高壓臭氧大自血療法對對照組患者進行治療，在此基礎(chǔ)上加用腦血疏口服液對觀察組患者進行治療，結(jié)果顯示，治療1 個療程（4 周）后觀察組患者簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表的評分、腦電圖指標(biāo)和血清炎性因子的水平均優(yōu)于對照組患者。這說明，在采用常規(guī)療法與高壓臭氧大自血療法對DEACMP 患者進行治療的基礎(chǔ)上，為其應(yīng)用腦血疏口服液能顯著改善其認知功能，減輕其神經(jīng)功能缺損，提高其療效。銀杏葉提取物注射液（金納多）具有抗氧化活性，能提高超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的水平，清除氧自由基。鄭松枝等[17]研究發(fā)現(xiàn)，用金納多聯(lián)合高壓氧療法對DEACMP患者進行治療后，其血清腦鈉肽、丙二醛、溶血磷脂酸、酸性磷脂酸的水平和乳酸清除率均顯著降低，其簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的評分、蒙特利爾認知評估量表的評分、Barthel 指數(shù)評定量表的評分、簡易運動功能評價量表的評分和腦氧利用率均得到顯著改善。這表明，用金納多聯(lián)合高壓氧療法治療DEACMP 可顯著改善患者機體的過氧化狀態(tài)和缺氧狀態(tài)，促進其神經(jīng)功能的恢復(fù)。近年來，中藥醒腦湯（組方為西洋參、黃芪、當(dāng)歸、川芎、水蛭、地龍、三七、遠志、石菖蒲、冰片等）灌腸療法也被用于DEACMP 的治療中。用中藥醒腦湯對此病患者進行灌腸治療不受胃酸及相關(guān)反應(yīng)酶的影響，為臨床上治療此病提供了一種新的、簡便的方法。研究指出，活血養(yǎng)心湯（組方為丹參、川芎、紅花、郁金、木香、茯苓、香附、赤芍、黨參、麥冬、五味子等）可抑制血液中血小板的聚集，降低膽固醇的水平，減輕自由基損傷，預(yù)防心、肝、肺、腦等器官發(fā)生缺血-再灌注損傷，可用于防治DEACMP。此外，有學(xué)者在采用還原型谷胱甘肽鈉、高壓氧療法及常規(guī)療法對DEACMP 患者進行治療的基礎(chǔ)上，為其應(yīng)用心腦欣丸，結(jié)果顯示，其治療的總有效率高達92.33%，病情的治愈率高達85.0%，其簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的評分和巴氏量表的評分均高于治療前[18]。

2.5.2 針刺療法 DEACMP 患者普遍存在肌張力增高、運動功能下降的情況。對此病患者進行針刺治療能顯著提高其大腦皮層的興奮性，促進其血液循環(huán)，增加其腦組織的血液灌注量，進而可促進其康復(fù)。彭霈等[19]采用醒腦開竅針法對DEACMP 患者的內(nèi)關(guān)穴、百會穴、水溝穴、四神聰穴、合谷穴、太沖穴、風(fēng)池穴、三陰交穴進行針刺，并輔以大劑量的胞二磷膽堿進行治療，連續(xù)治療6 周后患者簡易智能精神狀態(tài)檢查量表的評分、神經(jīng)功能缺損程度的評分和改良Barthel 指數(shù)評定量表的評分均得到顯著改善。盧冠文等[20]將28 例DEACMP 患者分為對照組和針刺組，對對照組患者進行常規(guī)治療及高壓氧治療，對針刺組患者在對照組治療方案的基礎(chǔ)上采用醒腦開竅針刺法進行治療，并采用磁共振體素內(nèi)不相干運動成像技術(shù)觀察兩組患者治療后腦血流灌注的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺組患者的腦血流灌注指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組患者，其日常生活能力改善的程度也優(yōu)于對照組患者。蔣花等[21]以醒腦開竅、舒經(jīng)通絡(luò)為主要原則對DEACMP 患者進行針刺治療（百會穴、印堂穴、四神聰穴、涌泉穴、內(nèi)關(guān)穴為治療的主穴，太沖穴、廉泉穴、三陰交穴為治療的配穴），結(jié)果顯示，治療后其智力水平、認知功能、腦電圖指標(biāo)均得到顯著改善，其治療的總有效率高達94.44%。由此可見，對DEACMP 患者進行針刺治療的療效較為理想。

3 小結(jié)

目前，臨床上對于DEACMP 的發(fā)病機制尚未完全闡明，該病的治療方法也在不斷探索中，尚無特效療法。根據(jù)DEACMP 患者的具體情況可綜合采用高壓氧療法、激素療法、鈣通道阻滯劑、神經(jīng)營養(yǎng)支持療法、中醫(yī)藥療法等對其進行治療。相信隨著臨床上對DEACMP 研究的逐步深入，未來必將為該病的防治找到更多高質(zhì)量的循證依據(jù)，從而制定出更加安全有效的治療方案。