地圖舌的危險因素與治療研究進展

梁婉嫻，婁彥妮，賈立群

(1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院中西醫結合腫瘤科，北京 100029)

舌苔是舌診的重要內容之一，曹炳章在《辨舌指南》一書中提及：“中醫以舌苔辨證者”；亦言及舌象在中醫診斷中的重要作用，即“舌為心之外候，苔乃胃之明徵，察舌可占正之盛衰，驗苔以識邪之出入”[1]。中醫將舌苔脫落形成類似地圖樣的舌象稱為地圖舌，《醫級》云：“苔隨食化者虛候……剝換由尖及內，癥可漸平。四圍旁褪留中，胃敗變至”[2]。說明舌苔的生成與剝脫順序可揭示不同的病因病機，對臨床治療有重要的指導價值。現代醫學將地圖舌稱為良性游走性舌炎，良性游走性舌炎表現為舌部因絲狀乳頭萎縮形成的具有清晰白色隆起環形邊界的紅斑，這種淺表舌部炎癥具有多變和易復發的特點[3]。據報道，地圖舌在中東地區的發生率約為7.8%[4]，在美國人群中的發病率為1%～14%[5]。地圖舌患者通常無臨床癥狀[6]，因此無須治療。但某些地圖舌患者可能伴有味覺障礙或因辛辣(或過酸)食物刺激出現舌部疼痛、灼熱感等，多采取對癥治療。近年來，針對地圖舌可能的發病機制及探索性治療的研究均取得了一定進展。現就地圖舌的危險因素及治療進展予以綜述。

1 地圖舌的危險因素

1.1疾病因素

1.1.1銀屑病 銀屑病是一種與遺傳、環境相關的由免疫介導的系統性疾病，臨床特征表現多樣，分為尋常型、關節型、紅皮病型和膿皰型。研究表明，銀屑病患者中地圖舌的發病率顯著高于正常人群[7]。González-álvarez等[8]對11篇地圖舌與銀屑病相關的病例對照研究進行了薈萃分析，結果顯示，地圖舌與銀屑病相關，銀屑病患者中地圖舌的平均發生率高于無銀屑病者，且伴有地圖舌的銀屑病患者生活質量更差。地圖舌在紅皮病型銀屑病患者中最為常見，點滴型銀屑病伴地圖舌者則未見報道。Picciani等[9]對348例尋常型銀屑病患者和348例正常人群進行了比較，結果發現，地圖舌和裂紋舌在尋常型銀屑病患者中的比例較高，其中地圖舌占12.36%、裂紋舌占35.92%；正常人群中地圖舌占2.87%、裂紋舌占20.11%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.01)；另外，地圖舌和裂紋舌在銀屑病不同分型中的分布也有差異，43例銀屑病伴地圖舌患者中65.12%為早發型銀屑病，34.88%為晚發型銀屑病；而125例銀屑病伴裂紋舌患者中58.40%為晚發型銀屑病，41.60%為早發型銀屑病。Al Qahtani等[10]發現，女性銀屑病患者多伴有地圖舌75.61%(31/41)；銀屑病且血型為RH陽性O型者，以地圖舌為口腔表征的比例最大，為64.29%(45/70)。Espelid等[11]研究發現，地圖舌患者病理組織角質細胞中人類白細胞抗原-DR表達水平降低，提示地圖舌與銀屑病相關。但也有觀點認為，目前尚無充分證據表明銀屑病與地圖舌相關。例如，法國的一項多中心橫斷面研究發現，盡管地圖舌是兒童銀屑病患者中最多見的舌部病變，發病率為4.15%(13/313)，但兒童銀屑病與包括地圖舌在內的舌部異常并無臨床和流行病學的聯系，因此地圖舌對兒童銀屑病的陽性預測價值尚待商榷[12]。由此可見，目前銀屑病與地圖舌的關系仍存在爭議，地圖舌對于成年銀屑病患者的疾病嚴重程度有一定預測、提示作用，但對于兒童銀屑病的臨床價值還有待進一步研究。

1.1.2乳糜瀉 乳糜瀉是一種自身免疫性腸道疾病，地圖舌可能為乳糜瀉的伴發癥狀之一。為探索乳糜瀉與地圖舌的關系，Cigic等[13]比較了60例地圖舌患者與正常舌者乳糜瀉相關的血清學指標(包括組織轉谷氨酰胺酶抗體、小麥醇溶抗體及人類白細胞抗原)，結果9例地圖舌患者的組織轉谷氨酰胺酶IgA抗體陽性，其中2例患者具有胃腸道癥狀，地圖舌患者和正常舌者血清學指標比較差異均有統計學意義，表明地圖舌患者患有乳糜瀉的可能性更高。因此，地圖舌對乳糜瀉的早期診斷可能有一定幫助，但仍需進一步研究。

1.1.3糖尿病 糖尿病患者的地圖舌可能由口腔微血管病變使組織損傷修復減慢所致。Bastos等[14]的研究共納入146例2型糖尿病患者和111例健康對照者，結果顯示，2型糖尿病組地圖舌的患病率顯著高于健康對照組(5.48%比0.90%)。Saini等[15]對糖尿病患者(420例)和非糖尿病者(420例)進行橫斷面研究，結果顯示，地圖舌在糖尿病患者中的發生率顯著高于非糖尿病者(4.05%比0.95%)。

1.2遺傳因素 早在1967年就有研究者通過追蹤某一家族的3代人發現了地圖舌的家族聚集性，由此推測地圖舌與遺傳相關[16]。2014年Shekhar[17]報道了一對有地圖舌的5歲同卵雙胞胎。有研究認為，唐氏綜合征等遺傳相關疾病與地圖舌相關[18]，但因果關系目前尚不明確。Liang等[19]發現，人白細胞介素-36受體拮抗劑(interleukin-36 receptor anta-gonist，IL36RN)基因與地圖舌具有顯著相關性。而IL36RN基因突變還與泛發型膿皰型銀屑病有關[20]。Oi等[21]報道，在1例患有膿皰型銀屑病伴地圖舌患兒的基因組DNA中檢測到了IL36RN基因突變。Picciani等[22]研究發現，人類白細胞抗原-B*58與地圖舌密切相關。由此推測，地圖舌可能與銀屑病相似，是一種多基因遺傳病。

1.3菌群微環境 由于地圖舌的局部絲狀乳頭萎縮，導致舌部微生物更易受到唾液沖刷，因此，地圖舌局部的微生物定植狀態與正常舌部組織不同，這種微環境的改變即是導致舌炎的原因。Dafar等[23]對正常人群與地圖舌患者進行照研究，通過舌部菌群分析發現，地圖舌患者舌部病變部位以及正常部位樣本的不動桿菌和代爾夫特菌的豐度均較正常人群顯著增加；此外，微桿菌、鉤端螺旋體、甲基嬌養桿菌和乳球菌4個菌屬與地圖舌的病變部位也均具有相關性。另一項以匈牙利人為樣本的研究發現，在2.15%(5/235)地圖舌患者的口腔中可檢測到念珠菌[24]。González-álvarez等[25]報道顯示，地圖舌患者口腔念珠菌的檢出率為7.61%(24/315)。而口腔念珠菌感染被認為是糖尿病控制不佳的早期非特異性癥狀之一[26-27]。因此，糖尿病患者口腔微血管病變導致的組織修復和愈合能力降低可能是地圖舌和念珠菌感染的發病基礎。

1.4藥物因素 臨床抗血管生成藥物的使用可以導致地圖舌的發生，但相關文獻主要以個案報道為主。例如，Gavrilovic等[28]報道過4例患者應用貝伐單抗后出現地圖舌。Hubiche等[29]對應用貝伐單抗(平均治療時間為6個月)后出現地圖舌患者的進行隨訪觀察，發現這些患者的病史并不相同，但地圖舌表現的加重或減輕與注射貝伐單抗顯著相關，在用藥后的3周內患者病變程度逐漸減輕，而再次靜脈注射貝伐單抗后又迅速出現地圖舌表現；同時還發現，2例應用舒尼替尼和索拉非尼單藥治療晚期腎癌的患者出現了以地圖舌為表現的口腔病損、口腔部不適以及消化不良。Sundar和Burge[30]報道，1例轉移性腎癌患者應用阿西替尼治療數周后出現了無癥狀型地圖舌，證實應用抗血管生成藥物可能導致地圖舌。Krispinsky等[31]報道，1例慢性淋巴細胞性白血病患者在應用維特克拉治療過程中誘發了地圖舌，但患者無味覺喪失、舌痛及其他全身癥狀。推測其機制可能是維特克拉通過抑制B細胞淋巴瘤-2基因的表達，進而影響正常基底層細胞的再生，最終導致黏膜萎縮而出現地圖舌。Ferreira等[32]發現，1例慢性乙型肝炎患者在應用替諾福韋治療過程中出現了伴有嚴重吞咽疼痛和舌痛的地圖舌。抗腫瘤藥物與抗病毒藥物是否導致地圖舌目前仍缺乏有力的證據，還有待深入研究，但這也提示臨床用藥時應注意預防和治療地圖舌。

1.5其他因素 地圖舌的危險因素還包括免疫因素、精神壓力因素以及微量元素等[33]。地圖舌患者的口腔環境多表現為免疫應激狀態。Rezaei等[34]發現，地圖舌患者唾液中的免疫球蛋白E水平較正常人高。Darling等[35]對17例地圖舌患者和16例正常者的舌上皮組織進行對比研究，結果顯示單位地圖舌上皮組織中的朗格漢斯細胞數量約為正常者的2倍，同時在地圖舌組織中還發現了人類白細胞抗原-DR的表達，但周圍神經損傷則不顯著，因此認為地圖舌可能是由不明的體外變應原刺激引起的免疫反應狀態。Dafar等[36]通過對34例地圖舌患者和38例正常人進行研究發現，地圖舌患者唾液樣本中的白細胞介素-8水平較正常人顯著升高，而女性地圖舌患者的表皮生長因子和血管內皮生長因子水平均較正常人低。另外，地圖舌與患者心理狀態也有密切聯系，Scariot等[37]進行的一項病例對照研究顯示，地圖舌患者心理焦慮程度以及5-羥色胺轉運體蛋白基因的多態性均與地圖舌的發生相關。張峰等[38]研究發現，地圖舌患兒的血鋅水平較正常兒童降低，而血清銅水平則較正常兒童高，且差異有統計學意義；而應用鋅制劑治療6個月后，地圖舌患兒的血鋅水平升高、血清銅水平降低，治療前后血鋅、血銅水平比較差異有統計學意義。由此推測，鋅缺乏與血清銅水平升高可能是地圖舌的病因之一。基于此，有研究者應用鋅劑或富鋅鵪鶉蛋等通過補鋅治療兒童地圖舌取得了一定進展[39]。

2 地圖舌的治療

2.1西醫治療

2.1.1一般對癥治療 地圖舌的病因目前尚未明確，部分患者伴有灼熱、疼痛或者味覺障礙，臨床一般采取對癥治療。地圖舌是一種良性舌炎，與銀屑病聯系緊密，因此地圖舌的治療方法主要包括應用麻醉劑局部止痛、非甾體抗炎藥治療、有過敏性病因證據時應用抗組胺藥、潰瘍型病變中局部使用糖皮質激素以及針對念珠菌感染應用抗真菌藥物、抗生素或碳酸氫鈉局部沖洗等。然而，De Campos等[40]對良性舌炎/地圖舌相關研究進行了系統綜述，發現針對地圖舌尚無特異性治療措施，如應用硫化鋅、性激素、營養補充劑后患者臨床癥狀均未見顯著改善。

2.1.2免疫治療 免疫因素是地圖舌的危險因素之一，故免疫抑制劑常被應用于地圖舌的治療。Najafi等[41]比較曲安奈德單藥與曲安奈德聯合維A酸治療具有臨床癥狀的地圖舌患者的療效，治療后兩組患者的癥狀均好轉，但并無證據表明曲安奈德聯合維A酸治療地圖舌優于曲安奈德單藥治療。有研究報道，局部應用0.1%的他克莫司治療伴有疼痛癥狀的地圖舌患者取得了較好療效[42-43]。Abe等[44]發現，對于糖皮質激素治療無效的地圖舌患者，系統性應用環孢霉素[3 mg/(k·d)]可以獲得良好療效。

2.1.3其他治療 除了一般性對癥治療外，臨床醫師對地圖舌的治療還進行了新的實踐。例如，Saad[45]進行了一項隨機雙盲對照試驗，用低劑量激光對癥治療地圖舌，結果可有效緩解地圖舌患者的疼痛感、灼熱感，促進皮損愈合。劉明[46]用康復新液治療30例地圖舌患者，結果總有效率為90%，認為康復新液對地圖舌的作用機制在于改善局部微循環，促進肉芽組織生長及血管生成，從而促使病損部位的修復。地圖舌的對癥治療主要通過修復皮損改善癥狀，但對于有特定病因的地圖舌患者，在未去除病因僅進行對癥治療的情況下，地圖舌仍會反復。

2.2中醫治療 中醫認為心開竅于舌，舌為心之苗，亦為脾之外候，舌苔由胃氣所生。《傷寒論本旨·辨舌苔》：“舌苔由胃中生氣所現。”清·馬冠群《醫悟》：“舌根心脾腎三臟之陰，司腸胃傳化之變，外淫內傷，臟腑失和，則舌上生苔或無苔或刺裂。”由于舌苔在中醫理論中是“胃氣”熏蒸上呈于舌部的表現，地圖舌是各種原因損傷脾胃，導致患者胃氣及津液不能上承口腔而引起舌苔發生剝脫的現象，故中醫論治地圖舌多遵循健脾、益氣、養陰以及調和陰陽的治療原則。有報道顯示，使用益胃湯治療陰虛燥熱型地圖舌可獲得良好療效[47]；有學者以“補益脾氣、濡養胃陰、通降胃火、疏通胃絡、心肝腎同調”的原則治療地圖舌[48]；而劉傳珍等[49]則認為，地圖舌病損部位舌乳頭萎縮、舌部微循環障礙，這些均符合中醫“瘀血”的概念，因此側重健脾祛瘀的方法，補脾氣、益脾陰、溫脾陽，寓消于補，改善舌部微循環，達到標本兼治的效果。

中醫治療地圖舌重視健脾益氣，以中焦為要。“祛瘀”是近年地圖舌中醫治療中的一個特色觀點，抗血管生成藥物導致地圖舌的過程類似于中醫的“血瘀”形成，因此除了整體辨證論治外，注重活血祛瘀治療，對于提高地圖舌的療效具有重要的臨床意義。

3 小 結

地圖舌的發病原因多樣，明確病因是治療的關鍵。地圖舌是抗血管生成藥物的不良反應之一，在腫瘤治療過程中難以避免，因此，對于藥物性地圖舌所表現出的味覺喪失、舌痛、舌部灼熱感等臨床癥狀，需積極預防和治療。目前地圖舌的治療尚無特效藥，給患者身心造成極大影響，尤其影響小兒成長過程中的心理健康。而藥物相關的地圖舌可降低患者用藥依從性，增加患者的心理負擔，不利于原發病的治療。西醫治療地圖舌以對癥治療為主，而面對新型藥物(如抗血管靶向藥)的應用所導致的地圖舌，中醫治療體系還有很大的完善空間。中醫治療地圖舌的應用前景廣闊，未來尋找治療靶點，在整體調治的基礎上更精確地針對地圖舌進行治療，是值得深入思考和探討的問題。