老年甲狀腺結節的診治進展

付金蓉，關海霞

1.廣東省人民醫院內分泌科，廣東省醫學科學院內分泌科，廣東廣州510080；2.中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科，遼寧沈陽110001；3.南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東廣州510000

甲狀腺結節在老年人中非常常見，其患病率隨著年齡的增長而增加。隨著我國逐漸步入老齡化社會，老年甲狀腺結節患者的數量也呈上升趨勢。盡管目前對老年甲狀腺結節患者的診治多參照一般人群的管理方案，但由于老年人具有癥狀不典型、共病情況復雜、手術風險高和自我管理能力差等特點，在甲狀腺結節的診斷、治療和隨訪方面兼具特殊性。因此，目前亟需對老年甲狀腺結節患者的管理進行規范化指導，以改善患者的臨床預后和遠期結局。本文重點回顧近5年老年甲狀腺結節領域相關文獻，對其疾病特征、診斷和管理作一綜述。

1 老年甲狀腺結節的疾病特征

在關注患病率升高這一事實的同時，也應注意到并非所有的甲狀腺結節都具有臨床意義。由此，明確老年甲狀腺結節的疾病特征是理解和決策進一步診治方案的關鍵點之一。

1.1 甲狀腺微小結節比例較大 這可能與高分辨率超聲的廣泛應用有關。一項基于SEER 數據庫的研究納入了1 045 例65 歲以上的老年甲狀腺結節患者，其中近35%的患者甲狀腺結節直徑在1 cm 以下[1]。韓國的多中心研究顯示，70 歲以上人群的甲狀腺結節患病率顯著高于30 歲以下人群（54.9% 12.9%），但近70%的甲狀腺結節直徑<1 cm[2]。

1.2 惡性風險較低 多項關于老年甲狀腺結節的縱向研究表明，甲狀腺結節的惡變風險隨年齡的升高而降低。對992例無癥狀甲狀腺結節患者進行的平均5年隨訪發現，僅有0.3%的患者最終被確診為甲狀腺癌。此外，與45 歲以下的研究對象相比，60 歲以上的患者甲狀腺結節增長風險較低（=0.5）[3]。另一項納入了773 例70 歲以上甲狀腺結節患者的研究，經過16年的隨訪后僅12.6%的研究對象最終發生甲狀腺癌。且年齡每增加1 歲，甲狀腺結節轉為惡性的風險降低2.2%[4]。

1.3 可出現高致死率的侵襲性甲狀腺癌 除了病灶本身高惡性度導致的預后不佳外，老年侵襲性甲狀腺癌患者共病情況復雜也對預后產生不良影響[5-8]。與65 歲以下的乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）患者相比，65歲以上PTC 患者的甲狀腺腫瘤體積較大，更易出現淋巴結轉移[8]。2018年，有學者提出了重大風險的甲狀腺癌（significant-risk thyroid cancers,SRTC）這一概念，涵蓋了甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）、低分化型甲狀腺癌和甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）[7]，同時認為SRTC 是70 歲以上甲狀腺結節患者的主要致死原因。

2 老年甲狀腺結節的診斷

2.1 臨床病史 甲狀腺結節引起的癥狀主要取決于結節的大小和位置，多數老年患者癥狀不明顯。部分患者可出現咽部異物感、吞咽困難和呼吸困難；毒性多結節性甲狀腺腫患者可出現甲亢癥狀；甲狀腺結節惡變后侵犯頸部周圍組織可出現聲嘶和疼痛。體格檢查可觸及甲狀腺腫物及頸部淋巴結，或有觸痛。在評估過程中應注意是否存在壓迫癥狀、甲狀腺功能異常或惡性征象。與此同時，應詢問患者有無甲狀腺癌家族史或放射接觸史，以協助評估甲狀腺結節的惡性風險。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 甲狀腺功能檢測 發現甲狀腺結節后，首先應進行甲狀腺功能檢測以評估甲狀腺的功能狀態。若伴有甲狀腺毒癥的癥狀和體征，且促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）水平降低，需排除功能自主性結節，可通過核素顯像進一步確診。若甲狀腺功能正常，可通過細針穿刺（fineneedle aspiration,FNA）活檢或診斷性手術明確結節的良惡性[9]。TSH 水平升高者提示存在甲狀腺功能減退，還應檢測甲狀腺自身抗體判斷TSH 升高是否源自自身免疫性甲狀腺炎。需要注意的是，血清TSH 水平有隨年齡增加而升高的趨勢[10]，建議在對老年患者的甲狀腺功能進行評估時采取年齡特異性參考范圍，并考慮合并疾病、服用藥物和檢測方法對檢測結果的影響。

2.2.2 血清腫瘤標記物檢測對于常見的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）尚無有診斷意義的血清腫瘤標記物。但疑似MTC 的患者可進行降鈣素（calcitonin,Ctn）檢測，若Ctn 水平超過50～100 pg/mL 提示存在MTC[9]。不過，由于MTC 在人群中的患病率較低，且Ctn 的診斷閾值和檢測的衛生經濟學效益尚不明確，目前尚未推薦對老年甲狀腺結節患者常規篩查Ctn[11]。

2.3 甲狀腺超聲和細胞學檢測

2.3.1 甲狀腺超聲超聲作為一種無創、經濟、方便的檢查手段，是甲狀腺結節篩查和診斷的重要方法。基于超聲報告提示的甲狀腺結節以及淋巴結的影像學特征，可對甲狀腺結節進行風險分層[9]。在常用的超聲風險分層系統中，ACR TI-RADS 分層系統是目前臨床上應用最廣泛的甲狀腺結節風險評估工具[12]，并且對老年甲狀腺結節的診斷效能較高[13-14]。此外，將患者的年齡納入超聲風險分層評估體系中，也有助于改善分層系統的診斷效能[15]。

2.3.2 FNA 對于存在高危特征的結節，應進一步進行FNA明確結節性質[9,16]。FNA 是術前鑒別甲狀腺良惡性的金標準方法[9,17]。目前FNA 的評估結果主要基于2017年的Bethesda系統，Bethesda VI 類結節中甲狀腺癌的比例高達97%～99%[18]。然而，細胞學不確定診斷的甲狀腺結節（主要指Bethesda III 類和IV 類結節）中甲狀腺癌比例僅為10%～40%，需重復進行FNA、分子標記物檢測或診斷性手術以進一步確診[19]，也有學者提出可通過FNA 聯合細胞免疫組化對該類甲狀腺結節進行術前診斷[20]。

在FNA 的安全性方面，一項納入了1 129 例70 歲以上甲狀腺結節患者的研究發現，僅1 例患者在FNA 后發生短暫的頸部皮膚血腫[7]。因此，對于老年甲狀腺結節患者而言，FNA 是一種安全、有效的診斷方法。但對于細胞學不確定診斷的結節，其評估和管理方案仍有待于進一步探討。

2.3.3 分子診斷工具 國外多項研究提示，在FNA 樣本中開展分子檢測很大程度改善了細胞學不確定診斷的甲狀腺結節良惡性鑒別，尤其適用于在待檢甲狀腺結節中排除甲狀腺癌[17,21]。但是，目前尚缺乏分子診斷工具在老年甲狀腺結節患者中的高質量臨床研究，同時分子診斷在老年群體甲狀腺結節評估方面的衛生經濟學角度也有待討論[22]。

3 老年甲狀腺結節的管理

3.1 動態監測老年患者中多數確診的甲狀腺結節為良性。同時，相較于心血管疾病或其他類型癌癥，甲狀腺癌的進展相對較緩，對健康結局的影響相對較小，因此建議根據患者情況適當放寬干預力度[23]。目前尚無針對老年甲狀腺結節的特定監測方案，對于年齡較大、甲狀腺結節惡性程度較低、基礎狀況不適于手術的患者，建議通過定期超聲隨訪對甲狀腺結節進行監測[9,24]。若甲狀腺結節具備高度可疑的超聲特征，應在12 個月內復查超聲；若具備中至低度可疑的超聲特征，應在12～24 個月內復查超聲；若超聲顯示極低危，則復查周期可延長至24 個月以上。對于達到穿刺標準的可疑結節，可進一步穿刺并考慮進行甲狀腺手術。在監測過程中，應密切觀察手術指征的變化，根據腫瘤性質、患者特征和醫療團隊的管理能力制定個體化的監測方案[9]。

3.2 非手術治療 甲狀腺結節的非手術治療包括TSH 抑制、中醫中藥、經皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection,PEI）、放射性碘（radioactive iodine,RAI）治療和各類熱消融（射頻消融、激光消融、微波消融及高強度超聲聚焦療法）等。首先要強調的是，上述治療方法均不是老年人甲狀腺結節的常規治療手段。對于評估后符合定期隨訪指征的老年甲狀腺結節患者，沒有必要采用這些治療手段，否則徒增不良反應和經濟花費，造成過度治療。

TSH 抑制治療主要用于（碘缺乏地區）良性、較小體積的結節性甲狀腺腫年輕患者，目前未見老年患者的相關數據，且在老年人中應用可能增加亞臨床甲狀腺毒癥帶來的不良反應，故不建議使用。PEI 對甲狀腺良性囊腫及含有大量液體的混合性甲狀腺結節有療效，但有一定復發率，且不適用于單發實質性結節或結節性甲狀腺腫。RAI 適用于具有自主攝取功能并伴有甲亢的良性甲狀腺結節患者。

對于不斷增大、出現癥狀、導致美觀問題的實質性或混合性良性甲狀腺結節，國內外指南和共識均支持可在有經驗的醫療中心進行熱消融治療[25-28]。國外指南反對在可疑惡性、FNA 細胞學為濾泡性腫瘤和證實為惡性的甲狀腺結節中進行熱消融治療[25]。而在嚴格遵循相關法律法規、醫學倫理審查流程[32]，尤其是患者知情同意的情況下，對于經過嚴格評估的低危甲狀腺微小乳頭狀癌，國內共識并不反對開展前瞻性臨床研究。盡管熱消融相對手術而言損傷小，在老年患者中的應用有一定優勢，但不應作為常規治療方法，不應盲目擴大其適應證，更不應該避而不談其他干預措施和熱消融的風險，誘導性地推薦老年甲狀腺結節患者接受治療。

3.3 手術治療相較于一般人群，老年人的基礎狀況偏差，多合并心腦血管疾病、糖尿病、認知障礙等多系統疾病[29]，同時麻醉和手術的風險也隨著年齡的增長而增加[30-31]。2015年美國甲狀腺學會指南[9]建議對病灶較大（>4 cm）、腫瘤侵犯腺體外器官以及存在淋巴結轉移或遠處轉移者進行甲狀腺全切；對于病灶大小1～4 cm、不存在腺體外侵襲以及無遠處轉移的患者建議選擇甲狀腺腺葉切除術。一項納入了3 214 例66 歲以上低危甲狀腺癌患者的研究顯示，進行甲狀腺全切或甲狀腺腺葉切除患者的疾病特異性死亡率無顯著差異[32]。考慮到手術及并發癥對于老年患者預期壽命的影響，建議決策時采取較為保守的手術方案，嚴格把握手術適應證，全面評估患者的健康狀態。

3.4 術后管理 老年患者甲狀腺手術后的術后管理要兼顧其基礎特征、全身狀態、合并疾病和預期壽命等，不能僅僅著眼于甲狀腺疾病本身，這對于改善患者的遠期預后至關重要。由于衰老后腎功能下降可能影響131I 的清除，老年甲狀腺癌患者如術后擬進行RAI 治療可考慮適當減少同位素治療的藥物劑量[2]。而對于術后需進行TSH 抑制治療的老年DTC 患者，考慮這部分群體中心血管疾病和骨質疏松風險較高，TSH 抑制過于嚴格的弊大于利，所以應在規范治療基礎疾病的同時適當放寬TSH 管理目標[9]，同時做好心血管事件和骨質疏松的預防和治療[33]。

4 結語

甲狀腺結節是老年人的常見病，臨床表現上呈現“兩極化”。一方面老年人結節的惡性風險較低；另一方面老年侵襲性甲狀腺癌的惡性程度較高且患者基礎狀況較差，是臨床管理的難題。在制定老年甲狀腺結節的管理方案時，應理清該群體與其他年齡人群的“共性”和“個性”，關注患者的腫瘤特征、基礎健康狀況、合并疾病以及治療意向。期待未來以改善老年甲狀腺結節患者的臨床結局為目標，開展設計良好的老年甲狀腺結節診斷和干預的臨床研究，探討老年甲狀腺結節患者預后不良的特異性因素，制定最佳管理決策。