喉原發性結外NK/T細胞淋巴瘤1例

徐育青，楊 陽，劉慧婷，劉益飛，張振新

患者男性，52歲，因反復聲嘶5個月余于2019年6月就診于南通大學附屬醫院。擬以雙聲帶息肉收入院。電子纖維喉鏡檢查示：雙側聲帶全程廣基息肉樣新生物，聲帶運動可，閉合有隙(圖1)。體檢：心、肺、腹無異常；淺表淋巴結未觸及明顯增大，甲狀腺未見腫大。實驗室及輔助檢查：總T淋巴細胞為80.26%(正常值50%～80%)，抑制/細胞毒T淋巴細胞百分比為48.61%(正常值13%～42.5%)，輔助/抑制T淋巴細胞比值為0.61%(正常值1.0%～2.78%)，NK-T細胞為25.46%(正常值3%～8%)。乙型肝炎病毒核酸、巨細胞病毒核酸定量(-)，EB病毒核酸定量(+)。彩色超聲多普勒見雙頸部、左側鎖骨上、雙腋下、雙側腹股溝見淋巴結；右側鎖骨上、腹腔未見明顯腫大淋巴結。于全麻下行支撐喉鏡下聲帶新生物摘除術，并送病理檢查。

病理檢查眼觀：左側聲帶新生物組織多枚，最大徑0.1～0.2 cm；右側聲帶新生物組織2枚，最大徑0.2 cm。鏡檢：淋巴細胞彌漫浸潤，淋巴結結構破壞，細胞異形，核質比增高，核分裂易見，異形淋巴細胞之間見散在分布的中性粒細胞(圖2)。免疫表型：右側聲帶新生物CD3(圖3)、CD56(圖4)、CD43均(+)，CD20、CD21、SOX11、Cyclin D1、TIA均(-)，EBER原位雜交(+)(圖5)，Ki-67增殖指數約60%(圖6)。

病理診斷：(右側聲帶新生物)NK/T細胞性淋巴瘤。術后至上海交通大學醫學院附屬新華醫院就診，PET/CT檢查示：“聲帶息肉切除術后”，右側聲帶稍厚，FDG代謝稍高，考慮術后改變；余全身未見明顯病變。將組織切片送至該院會診，其結果與我院診斷相符。綜合以上檢查及免疫組化結果考慮為結外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型(extranodal nasal type NK/T cell lymphoma, ENKTCL)。

討論NK/T細胞淋巴瘤是起源于成熟NK/T細胞淋巴系統惡性腫瘤，又稱中線致死性肉芽腫、血管中心性淋巴瘤等，是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)。臨床上將NK/T細胞淋巴瘤分為三種類型：鼻型、非鼻型和侵襲性淋巴瘤/白血病亞型[1]。NK/T細胞淋巴瘤幾乎僅見于結外部位，約80%的患者表現為ENKTCL，其最初出現部位大多在鼻腔和鼻咽部，其他鄰近部位包括口咽、Waldeyer環、上呼吸道也可能受累[2]。文獻表明ENKTCL在亞洲成年男性中較多見，男女比為3 ∶1～4 ∶1，患者中位年齡40～50歲[3]。王明華等[4]發現≤40歲的年輕人亦可患此病，且其臨床病理特征與其他年齡組相似。原發于喉的NK/T細胞淋巴瘤較罕見，由于濾泡淋巴組織的存在，其最初主要累及聲門上結構，而后可以延伸到聲門和聲門下結構[5-6]。臨床主要表現為聲音嘶啞、喉痛、發音困難、呼吸困難、吞咽困難。有研究表明，ENKTCL與EBV密切相關，EBV陽性患者預后較差。

喉NHL的診斷主要靠組織病理及免疫組化檢查，其組織病理表現獨特，具有以血管為中心的多形性淋巴細胞浸潤，瘤細胞浸潤破壞血管繼而引起壞死等特點[7-8]。結外NK/T細胞淋巴瘤細胞形態廣泛，可能是小、中、大或漸變細胞，部分可見大量的炎性細胞浸潤。免疫表型：ENKTCL絕大部分起源于NK細胞，少數起源于T細胞，因此具有NK細胞及T細胞相關的免疫表型，大多數腫瘤細胞與正常NK細胞類似，在細胞質表達CD2、CD3、CD56、Granzyme B、TIA-1、Perforin等。另外，幾乎所有病例均可檢出EBV感染，因而通過原位雜交檢測EBER陽性對診斷ENKTCL具有重要價值。本例CD3、CD43、CD56均(+)，EBER原位雜交(+)，Ki-67增殖指數約60%，病理結果符合ENKTCL診斷標準。有文獻報道CT和MRI并不能夠準確顯示出喉NHL的影像學特征，而PET/CT可幫助排除隱匿性鼻腔原發性淋巴瘤[9]。本例PET/CT檢查并未發現鼻部和鼻咽部隱匿性原發病源灶的證據，因而可以確定其聲帶為NK/T細胞淋巴瘤的原發病灶。綜上所述，本例患者臨床特征及組織病理均符合喉原發性ENKTCL特征。

鑒別診斷：原發于喉的ENKTCL缺乏典型的早期癥狀，極易與喉炎癥性病變、喉癌(生門型)、喉結核、外周T細胞淋巴瘤等疾病混淆。(1)喉炎癥性病變：喉部淋巴組織較少，外界刺激時易引起喉部鱗狀上皮增生，同時伴有淋巴細胞的反應性增生，并可形成淋巴濾泡，部分有潰瘍形成，無異形淋巴細胞增生及血管浸潤破壞現象，免疫組化為多克隆性增生，原位雜交EBER(-)，臨床表現為喉炎癥狀，抗感染治療有效。(2)喉癌(生門型)：以鱗狀細胞癌最為常見，癌細胞常呈巢狀排列，細胞異形性明顯，核分裂多見，癌組織中有時可見角化珠，免疫組化標記癌細胞CK等上皮性標志物陽性。(3)喉結核：主要癥狀為喉痛和聲嘶，局部病灶多以潰瘍為特征,黏膜貧血呈蒼白色，其典型病理表現為干酪性肉芽腫，抗酸染色陽性，痰的結核分枝桿菌檢查有助于鑒別診斷。(4)外周T細胞淋巴瘤：一般無血管中心性病變，瘤細胞表達CD3、CD43、CD45RO等T細胞免疫標志物，CD56陰性，通常不表達Granzyme B，EBV一般陰性。

ENKTCL極其罕見，至今尚未建立標準的治療方案。目前文獻中對ENKTCL的治療意見是同步放、化療，或者針對局部疾病可單獨化療[10]。最近，常規的CHOP方案(含蒽醌的方案)被證實對ENKTCL無效，需要用非含蒽醌的方案代替，最好包括L-天冬酰胺酶。針對NK/T細胞淋巴瘤的免疫療法和造血干細胞移植等方法也已被越來越多的學者研究，為NK/T細胞淋巴瘤的治療帶來了希望。ENKTCL的預后非常差，即使是局限性疾病患者，其中位生存期亦不足12個月，并且發生在鼻腔外的結外NK/T細胞淋巴瘤具有高度侵襲性，王素芬等[11]隨訪27例ENKTL發現，發生于鼻外者其生存時間明顯低于鼻內者。鑒于ENKTCL的罕見性，相對耐藥性以及高度侵襲性，建議患者長期隨訪。