老年原發(fā)免疫性血小板減少癥診治的研究進展

朱效娟，姚慶民，劉彥霞，袁婷，張峰，王建春

1山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院老年血液腫瘤科，濟南 250021；2山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院老年心血管科，濟南 250021

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是免疫介導的，以血小板破壞增加和（或）生成減少為特征的自身免疫性疾病，是臨床最常見的出血性疾病之一，年發(fā)病率為（5～10）/10萬，約占出血性疾病的1/3[1]。來自丹麥及英國的大型流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，ITP的發(fā)病率逐漸升高[2-3]。起病年齡≥60歲的患者即老年ITP是該病的高發(fā)群體[4]，年齡≥75歲的老年ITP的發(fā)病率更是高達9/10萬。ITP雖然是血液系統(tǒng)的一種良性疾病，卻嚴重影響患者的生活質(zhì)量[5]。與非老年ITP相比，老年ITP患者由于基礎疾病多、合并用藥復雜等情況，出血、血栓、感染、藥物不良反應等風險的機會明顯升高，診斷難度更大，治療更為復雜而且需進行多方面權(quán)衡。老年ITP作為成人ITP的特殊群體，既有其共性，也有其特殊性。但目前國內(nèi)外關于老年ITP的診治尚無統(tǒng)一的指南可遵循，多參考成人ITP指南以及部分老年ITP相關臨床研究數(shù)據(jù)。現(xiàn)對國內(nèi)外關于老年ITP的進展進行綜述，以為老年ITP的診治提供一定的指導。

1 老年ITP的臨床表現(xiàn)

老年ITP以皮膚黏膜出血為主要臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為皮膚黏膜瘀點、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、口腔黏膜出血及血尿，嚴重者可發(fā)生內(nèi)臟出血甚至顱內(nèi)出血。出血風險通常與血小板計數(shù)相關，當外周血血小板計數(shù)＜20×109/L時，可并發(fā)嚴重的出血癥狀。在相同的外周血血小板計數(shù)下，合并感染、凝血異常及血小板功能異常的老年患者出血風險更高。

2 老年ITP的診斷

老年ITP的診斷以血小板減少（血小板計數(shù)＜100×109/L）為獨立特征，血細胞形態(tài)正常，一般脾臟不大。骨髓檢查示巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。需要注意的是老年ITP是臨床排除性診斷，必須排除繼發(fā)性血小板減少癥。在診斷中需要注意以下幾點。

2.1 重視血細胞形態(tài) 老年ITP患者一般血細胞形態(tài)正常，但血細胞形態(tài)檢查在鑒別診斷中起到非常重要的作用。假性血小板減少時，血涂片可見血小板聚集、血小板衛(wèi)星等現(xiàn)象，臨床中常見原因有乙二胺四乙酸（EDTA）依賴性血小板聚集，發(fā)生率極低（0.07%～0.20%）[6]，但極易造成誤診誤治。此外，血小板形態(tài)鏡檢對白血病（血涂片可見幼稚細胞）或其他惡性腫瘤相關的血小板減少、血栓性血小板減少性紫癜（可見破碎紅細胞）、彌散性血管內(nèi)凝血等的診斷具有重要的意義。對于慢性出血患者，可伴小細胞低色素表現(xiàn)，如平均紅細胞體積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白含量（MCH）、紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）等減低。貧血伴網(wǎng)織紅細胞增高時，建議進行直接抗球蛋白實驗檢查以排除Evans綜合征。

2.2 脾臟一般不增大 僅少數(shù)患者伴有輕度脾腫大。若患者存在脾臟腫大，需要注意排除有無脾功能亢進、自身免疫性疾病、淋巴細胞增殖性疾病等疾病。當出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大時，注意排除淋巴系統(tǒng)增殖性疾病引起的免疫性血小板減少。

2.3 推薦行骨髓檢查 對于老年ITP是否行骨髓檢查，目前文獻結(jié)論不盡一致。《美國血液學會免疫性血小板減少癥循證實踐指南（2011版）》認為，不論年齡，對于典型ITP患者骨髓檢查不是必須的[7]；而Provan等[8]認為對60歲以上的ITP患者，尤其是有全身癥狀或異常體征或某些情況考慮脾切除術時，應行骨髓穿刺和活檢，檢查項目除了骨髓細胞學、病理外，也應考慮行染色體、免疫分型等相關檢查，以排除其他疾病尤其是骨髓增生異常綜合征等情況。最近 Lucchini等[9]認為，對于≥65歲懷疑 ITP的患者應行骨髓檢查。在臨床中，由于血小板減少可作為某些疾病（如骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血）的早期表現(xiàn)，因此對于懷疑ITP的老年患者推薦行骨髓檢查。

3 老年ITP的鑒別診斷

老年ITP的診斷屬于排除性診斷，需排除繼發(fā)性血小板減少癥。常見的繼發(fā)性血小板減少原因有自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常（再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征）、惡性血液病（如白血病）、脾功能亢進、常見變異性免疫缺陷病（CVID）、感染等所致的繼發(fā)性血小板減少，以及藥物誘導的血小板減少、血小板消耗性減少、假性血小板減少以及先天性血小板減少等。由于老年群體的特殊性，在老年ITP的鑒別診斷中以下情況尤其需要注意。

3.1 藥物相關性血小板減少 老年人基礎疾病及合并用藥多，尤其需要注意藥物相關性血小板減少。多種藥物可引起血小板減少，如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗驚厥藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗凝血藥、抗血小板藥、抗菌藥物、抗腫瘤藥物、降血糖藥物、抗甲狀腺功能亢進藥物等[10]。其中肝素、阿昔單抗、氨氯地平、復方新諾明、洋地黃類藥物、慶大霉素、替羅非班、氫氯噻嗪、對乙酰氨基酚、西咪替丁、萬古霉素、化療藥物等更為常見[11]。藥物性血小板減少一般在應用藥物5～10 d后出現(xiàn)，停藥后血小板一般可恢復。

3.2 骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征以無效造血和高風險向白血病轉(zhuǎn)化為特征，且多發(fā)生于老年人，其發(fā)病率隨年齡增長而增高，中位發(fā)病年齡約為70歲[12]。60%的骨髓增生異常綜合征患者存在血小板減少，且10%的骨髓增生異常綜合征以單純血小板減少為表現(xiàn)，尤其在骨髓增生異常綜合征早期可能以單純血小板減少為主要表現(xiàn)。

3.3 再生障礙性貧血 再生障礙性貧血可發(fā)生于各年齡組，老年人發(fā)病率較高[13]。典型表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、出血三大癥狀，但早期可僅表現(xiàn)為血小板減少。患者肝、脾、淋巴結(jié)不大，與原發(fā)免疫性血小板減少癥伴有貧血者相似，但再生障礙性貧血患者一般貧血較重，白細胞總數(shù)及中性粒細胞多減少，網(wǎng)織紅細胞不高。骨髓紅、粒系統(tǒng)造血功能減低，巨核細胞減少或極難查見。

3.4 風濕免疫系統(tǒng)疾病 多種風濕免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等可伴有血小板減少，且在疾病早期可僅有血小板減少表現(xiàn)，約3%～15%的ITP患者之后會發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，血小板減少也可能在疾病發(fā)作期間出現(xiàn)。干燥綜合征可以累及紅系、髓系或巨核中的任一系血細胞，或同時累及兩系或兩系以上。血小板減少見于5%～13%的干燥綜合征患者，可以發(fā)生在病程中的任何時間，大部分患者血小板減少程度不重，血小板數(shù)量在（50～150）×109/L，很小一部分干燥綜合征患者與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者類似，表現(xiàn)為嚴重、頑固的血小板減少，甚至以此為首發(fā)表現(xiàn)。

3.5 幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌感染了全球半數(shù)以上的人口，隨年齡增長幽門螺桿菌感染率增高。我國70歲以上老人幽門螺桿菌感染率高達80%。1998年國外學者首次報道了幽門螺桿菌感染與ITP的相關性，根除幽門螺桿菌可使約半數(shù)的ITP患者血小板計數(shù)增加[14]。因此，對于不明原因的血小板減少患者，在考慮存在幽門螺桿菌感染時，應給予規(guī)范的抗幽門螺桿菌治療。

4 老年ITP的治療

4.1 治療目標 老年ITP的治療目標是使血小板計數(shù)達到安全水平而不是正常水平。血小板計數(shù)是否達到安全水平，影響因素較多。在無出血風險等高危因素條件下，血小板計數(shù)＞30×109/L一般是安全的；但對于存在出血的高危因素時，如年齡＞75歲、有出血癥狀或既往出血史、應用抗凝或抗血小板治療、失能有高跌倒風險、嚴重基礎疾病（如重度高血壓、腎功能不全、嚴重消化道潰瘍等）等，此時則需要將血小板計數(shù)提升至50×109/L甚至正常水平[15]。

4.2 啟動治療的時機 一般認為血小板計數(shù)＜30×109/L或出現(xiàn)出血癥狀時應啟動治療[7-8]。Michel等[16]對老年ITP患者的回顧性分析證實，嚴重出血主要發(fā)生在血小板計數(shù)＜20×109/L時。但是該研究有一定的局限，即該研究中大多數(shù)患者的年齡＜75歲，而且有些患者的血小板計數(shù)雖＞50×109/L但死于顱內(nèi)出血。因此，對于60歲以上沒有合并癥的老年ITP患者，血小板計數(shù)＞30×109/L似乎是更適合的。如果患者存在上述增加出血風險的因素時，應將閾值提高至50×109/L以上甚至正常水平。

4.3 緊急治療 當血小板計數(shù)＜10×109/L、存在活動性出血或需要急癥手術時，應迅速提升血小板計數(shù)至安全水平。ITP患者部分臨床常規(guī)操作或手術以及接受藥物治療時的血小板計數(shù)參考值[17]如下：齦上潔治術及深度清潔時，血小板計數(shù)≥（20～30）×109/L；拔牙或補牙時，血小板計數(shù)≥（30～50）×109/L；小手術時，血小板計數(shù)≥50×109/L；大手術時，血小板計數(shù)≥80×109/L；神經(jīng)外科大手術時，血小板計數(shù)≥100×109/L；單一抗血小板或抗凝治療時，血小板計數(shù)≥（30～50）×109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療時，血小板計數(shù)≥（50～70）×109/L。由于老年ITP患者5年死亡率明顯高于年輕ITP患者[18]，且在相同血小板數(shù)目下，老年ITP出血風險高于非老年患者，因此老年患者參考閾值應根據(jù)情況適當提高。

緊急治療方法主要有大劑量糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）聯(lián)合血小板輸注。

4.4 一線治療

4.4.1 糖皮質(zhì)激素 與非老年ITP患者相比，糖皮質(zhì)激素在老年ITP患者中應用的療效相似。國外學者應用腎上腺皮質(zhì)激素治療118例初治的老年ITP患者（年齡≥60歲），其總體有效率達83%，進而提出年齡并不影響患者對腎上腺皮質(zhì)激素的反應[19]。與之相似，國內(nèi)學者侯明等[20]研究發(fā)現(xiàn)，老年ITP患者對大劑量地塞米松的近期有效率與國外文獻結(jié)果相近，認為年齡對大劑量地塞米松的療效沒有影響。

糖皮質(zhì)激素用法主要有大劑量地塞米松40 mg×4 d（靜脈或口服）和潑尼松1.0 mg/（kg·d）（口服）兩種。關于老年ITP糖皮質(zhì)激素的具體用量目前無統(tǒng)一標準，但是無論何種劑量，短療程激素治療都是推薦的。Wei等[21]開展一項前瞻性多中心隨機對照的臨床研究，共入組195例初診成人ITP患者，將患者隨機分為大劑量地塞米松組（地塞米松40 mg 1次/天×4 d，無效者第10天再次重復應用4 d）和常規(guī)劑量潑尼松組[潑尼松1.0 mg/（kg·d）]，發(fā)現(xiàn)地塞米松組的總有效率、完全緩解率均高于潑尼松，地塞米松組起效更快，且60歲以上患者的地塞米松安全性與年輕組相似。

但是在臨床中激素在老年ITP中的不良反應常常被低估[22]。胃炎、激素誘導的糖尿病、精神病、感染、失眠、情緒改變、高血壓、骨質(zhì)疏松等是老年人應用激素治療后最常見的不良反應。為了盡可能減少激素的不良反應，建議盡量短療程應用激素（如4周）[8，15]。與此相似，《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（2020年版）》[23]也提出潑尼松盡量短療程應用1 mg/（kg·d）（最大劑量80 mg/d），起效后應盡快減量，6～8周內(nèi)停用，對于減停后不能維持療效的患者應考慮二線治療。

4.4.2 IVIg IVIg是一種有效的一線治療藥物，尤其對于有激素禁忌證的ITP患者。其應用劑量為0.4 g/（kg·d）×5 d或1 000 mg/kg給藥1次，嚴重者1次/天、連用2 d。IVIg有效率與激素相似，且起效快，但是價格昂貴，且血小板多在4周內(nèi)降至治療前水平。

IVIg常見不良反應主要有頭痛、惡心、發(fā)熱、乏力、腹瀉等，對于老年人其血栓和腎功能衰竭風險增加。因此每日更低劑量的IVIg 0.4 g/（kg·d）似乎對于老年患者更為推薦，且需要充分水化和嚴密監(jiān)測腎功能[15]。

4.5 二線治療 激素減量或停用后多數(shù)患者會復發(fā)，因此需要進一步二線治療。二線治療目的是以更低毒性的藥物將血小板計數(shù)提升至安全水平。目前有多種二線治療方案，如促血小板生成藥物、利妥昔單抗、脾切除、達那唑等藥物，對于老年ITP患者二線治療方案尚缺乏大宗臨床研究，推薦無先后順序，具體方案需要根據(jù)患者具體情況選擇。

4.5.1 促血小板生成藥物 目前主要有重組人促血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕和羅米司汀。RhTPO常用劑量為1.0 μg/（kg·d）×14 d，血小板計數(shù)≥100×109/L時停藥。多項研究表明，rhTPO對老年ITP患者是一種安全有效可耐受的治療方法，有效率約60%，主要不良反應有輕度嗜睡、頭暈、過敏樣反應和乏力等，不良反應輕微，患者可耐受[24-25]。

關于艾曲波帕和羅米司汀的有效性和安全性的臨床研究表明，與非老年ITP患者相比，血小板受體激動劑在老年ITP患者中同樣有效，且耐受性好[15]。關于艾曲波帕和羅米司汀的不良反應，關注較多的是血栓栓塞事件的發(fā)生，但目前研究結(jié)論不盡一致。Olney等[26]薈萃了5個關于艾曲波帕的臨床試驗數(shù)據(jù)，共入組446例老年ITP患者，發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件較非老年 ITP發(fā)生率明顯增多；Michel等[27]報道在老年ITP患者中應用羅米司汀和安慰劑組血栓事件發(fā)生率分別為11.5%和2.4%。而另一些關于老年ITP的研究并未發(fā)現(xiàn)血栓栓塞事件發(fā)生率的增加。

4.5.2 利妥昔單抗 多數(shù)研究中利妥昔單抗劑量為375 mg/m2，1次/周，連用4周，初始有效率約50%，隨訪2年后降至30%～40%，5年時降至20%左右。更低劑量的利妥昔單抗（100 mg 1次/周，連用4周）短期療效相似，但是起效時間略長。Meta分析發(fā)現(xiàn)年齡可能是利妥昔單抗療效最相關的指標，相對年輕的患者應用利妥昔單抗的療效更好[28]。關于老年ITP患者應用利妥昔單抗需要關注的是感染風險，尤其是既往曾長期應用激素或免疫抑制劑的患者。

4.5.3 脾切除術 脾切除術適用于糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無效、潑尼松安全劑量不能維持療效及存在糖皮質(zhì)激素應用禁忌證的患者。多數(shù)研究表明，脾切除術在年輕患者中療效更好。相對于開腹脾切除術，腹腔鏡脾切除術可以減少老年患者術后并發(fā)癥。

與非老年ITP患者相比，老年ITP患者脾切除術后并發(fā)癥明顯增高，其中出血和感染風險增加明顯，尤其是大于70歲老人。脾切除術后需要注意的另一個問題是血栓形成，尤其是靜脈血栓。有研究發(fā)現(xiàn)，對脾切除后患者進行系統(tǒng)性CT掃描，70%患者存在血栓發(fā)生，但是其臨床意義并不明確，因為一半的患者即使不用抗凝治療血栓也會好轉(zhuǎn)[29]。盡管脾切除術在老年患者中有效率似乎更低、耐受性更差些，但年齡不是脾切除術的禁忌。

4.5.4 其他 其他藥物如達那唑、全反式維甲酸、地西他濱、中醫(yī)中藥等藥物也可用于老年ITP的治療。可根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗及患者狀況進行個體化選擇。

5 總結(jié)

老年ITP患者合并基礎疾病復雜，用藥種類多（如合并抗凝及抗血小板治療等），機體對疾病代償和耐受能力相對差，出血及血栓等風險更高，決定了老年ITP的診斷和治療更為特殊和復雜。糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白是老年ITP的一線治療方案，二線治療方案主要有促血小板生成素、利妥昔單抗、脾切除術等，老年ITP的治療應遵循個體化原則，在最小化治療措施不良反應的基礎上提升血小板計數(shù)至安全水平，減少出血事件，優(yōu)化患者健康相關生活質(zhì)量。