他汀類藥物對慢性肝臟疾病進展及預后的影響

王 帥， 張永貴， 王江濱， 徐 嚴

吉林大學中日聯誼醫院 消化內科， 長春 130033

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除降脂作用外，還具有抗氧化、抗增殖、抗炎等多種作用，并能夠改善內皮細胞功能，促進新生血管生成。他汀類藥物作為心血管事件的一級或二級預防藥物可顯著降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)發病率和病死率。然而在臨床應用過程中，他汀類藥物可導致AST和ALT水平升高，但實際上，其引起肝損傷的情況比較罕見，轉氨酶水平升高大于3倍正常值上限的比例不足1%[1]。近年來，越來越多的研究表明他汀類藥物可以改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的肝臟功能和肝臟組織學，同時降低心血管事件的風險[2]。此外，還可以降低肝硬化患者發生失代償事件和死亡的風險[3]。本文通過論述他汀類藥物在慢性肝病患者中的應用進展，為其廣泛應用于治療慢性肝病提供依據。

1 他汀類藥物對脂肪變性的影響

他汀類藥物可通過減少低密度脂蛋白和激活固醇調節元件結合蛋白、過氧化物酶體增殖物激活受體、脂肪酸β-氧化來減少肝臟脂肪變性[4]。多個研究組通過動物模型探討了他汀類藥物對脂肪變性影響的相關機制。辛伐他汀可通過抑制Ras和RhoA途徑減少肝臟炎癥和纖維化。瑞舒伐他汀降低高脂高膽固醇飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)大鼠肝臟游離脂肪酸含量，同時可降低炎癥標志物(TNFα、IL-6)水平并改善組織學炎癥。匹伐他汀是一個相對較新的他汀類藥物，也可減輕去卵巢小鼠NASH的疾病進展，降低趨化因子受體2、TNFα及IFNγ水平，減少肝臟炎癥[5]。

既往擔心他汀類藥物可能導致NAFLD患者肝損傷或增加肝臟脂肪生成以及肝臟低密度脂蛋白受體的表達。2018年Doumas等[6]研究組通過對3項大型前瞻性隨機臨床試驗(n>11 000)進行回顧，評估了他汀類藥物在NAFLD/NASH中的作用，結果表明特定的他汀類藥物(主要是阿托伐他汀)改善NAFLD/NASH和減少CVD的作用是肝功能正常患者的兩倍；此外，應用瑞舒伐他汀的NASH組患者肝臟組織學改善更顯著。Athyros等[7]研究組也評估了他汀類藥物治療NASH和降低高CVD風險的作用，3項隨機對照研究(n分別為1600、1123、8864)的結果表明，應用阿托伐他汀(80 mg/d)治療的NAFLD/NASH組患者肝臟轉氨酶指標及超聲影像學均有所改善，且較肝臟結構和功能正常組CVD的發病率、病死率降低了一半；與未使用他汀類藥物的NAFLD/NASH組相比，CVD事件減少了2/3。3項肝臟組織學研究(n分別為20、107、356)結果表明，應用他汀類藥物對脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化有保護作用[7]。

綜上，他汀類藥物的應用可以顯著改善NAFLD/NASH，但更為重要的是能夠明顯降低CVD的發病率和病死率，且安全有效[7]。目前美國肝病學會關于NAFLD/NASH的指南[8]指出，他汀類藥物可以安全地用于治療血脂異常和預防NAFLD/NASH患者的CVD。

2 他汀類藥物對肝纖維化及肝硬化的影響

他汀類藥物在慢性肝損傷的實驗模型中顯示出了抗炎和抗纖維化的作用，其可通過干擾小G蛋白和影響下游信號通路發揮抗炎作用。在膽管結扎小鼠模型中，他汀類藥物通過降低血清膽汁酸水平而產生抗纖維化作用，且在早期表現得更明顯[9]。他汀類藥物也可能通過抑制肝星狀細胞中的RhoA/Rho激酶通路來改善纖維化[10]。在血管緊張素 Ⅱ 誘導的肝纖維化模型中，他汀類藥物也被證明可通過減少炎癥活動來改善纖維化。

Kumar等[11]的一項回顧性研究，納入81例應用他汀類藥物的肝硬化患者(Child- Pugh A級占70.37%)，其中HCV、HBV、飲酒、NASH引起的肝硬化分別占22.22%、2.47%、22.22%、43.21%，平均隨訪36個月，結果發現他汀類藥物的應用能夠降低肝功能失代償的發生風險(aHR=0.58，P=0.04)；應用他汀類藥物的Child- Pugh A級患者的平均死亡時間較未應用他汀類藥物的對照組明顯延長(P=0.01)，但該研究并未對病因進行分層分析。另一項中國臺灣隊列研究[12]評估了1350例肝硬化患者使用他汀類藥物的療效，并對不同病因導致的肝硬化患者進行了分層分析，結果顯示他汀類藥物可降低慢性HBV感染(aHR=0.39)和HCV 感染(aHR=0.51)相關肝硬化患者失代償發生風險，但對酒精相關肝硬化患者并無保護性作用(aHR=0.69，95%CI：0.47～1.07)。另外，他汀類藥物對病死率的影響僅表現在HBV感染相關肝硬化患者中(aHR=0.39)，而在HCV感染和酒精相關肝硬化患者中并無保護性作用。但是Mohanty等[13]的一項回顧性隊列研究評估了他汀類藥物在685例丙型肝炎肝硬化患者中的作用，發現應用他汀類藥物患者出現失代償期(HR=0.55，P=0.000 7)和發生死亡(HR=0.56，P<0.001)概率均較低，且持續作用長達10年。一項來自意大利和芬蘭的研究[14]納入了107例經肝組織活檢證明存在NASH并應用他汀類藥物的患者，結果發現他汀類藥物的應用降低了肝纖維化(F2～F4)發生風險(OR=0.59，95%CI：0.34～0.98，P=0.041)。另一項來自意大利和法國的研究[15]分析了346例經肝組織活檢證實為NAFLD的患者，肝纖維化(F2～F4)者占48%，多因素分析顯示他汀類藥物的應用與顯著纖維化呈負相關(OR=0.47，95%CI： 0.26～0.84，P=0.011)。

綜上所述，他汀類藥物可降低NAFLD患者肝纖維化的發生風險，延緩肝硬化患者進展為失代償期，并可以提高生存率。但是上述研究納入肝硬化晚期患者比例較低，且他汀類藥物對不同病因導致肝硬化的影響結果并不一致，因此還需要更多的隨機對照研究來評估他汀類藥物在不同病因慢性肝病以及肝硬化晚期患者中的作用以及對預后的影響。

3 他汀類藥物對門靜脈高壓癥的影響

不同病因的肝病均有一個共同的終末階段，其特征是肝組織重構和門靜脈高壓。肝循環阻力增加的另一個動態因素是RhoA/Rho激酶和一氧化氮(NO)信號通路的失衡。上述通路均可能被他汀類藥物調控。他汀類藥物抑制RhoA的易位，從而抑制其活性。通過增加內皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性和NO的有效性改善內皮功能障礙。如前所述，通過調節Rho激酶活性和KLF2表達，他汀類藥物也顯示出抗纖維化特性，這可能有助于降低門靜脈高壓[16]。

越來越多的研究表明，他汀類藥物可能通過減輕肝硬化患者的肝靜脈壓力梯度(HVPG)和改善肝臟灌注來影響門靜脈血流動力學。一項隨機對照研究[17]納入了59例服用辛伐他汀或安慰劑的肝硬化門靜脈高壓患者，結果表明無論是否應用β-受體阻滯劑，辛伐他汀均明顯降低了HVPG。另一項隨機對照研究[18]中，將嚴重門靜脈高壓癥患者分為兩組，14例患者接受辛伐他汀40 mg治療，20例患者接受安慰劑治療。24例患者完成了3個月的治療，其中22例患者在入組前一直應用非選擇性β-受體阻滯劑，10例患者既往有靜脈曲張出血病史。結果顯示，服用辛伐他汀可顯著降低既往有靜脈曲張出血患者以及中、重度食管靜脈曲張患者的HVPG，且沒有顯著增加不良事件的報道。但在一項對158例接受標準預防措施以防止再出血的肝硬化患者的隨機研究[19]中，隨訪24個月，標準治療中增加辛伐他汀40 mg口服并不能顯著降低再出血的發生率，但與生存獲益相關；辛伐他汀組相關不良事件發生率為8%，與安慰劑組相似。

門靜脈高壓相關并發癥是肝硬化高病死率的主要原因，只有少數藥物被證實能有效降低門靜脈高壓，他汀類藥物可能是通過減少肝血管阻力發揮作用，而對體循環無不良影響，具有較好的安全性。

4 他汀類藥物對腫瘤發生的影響

他汀類藥物發揮抗腫瘤作用的機制較復雜，包括多方面因素：干擾/抑制Myc、Akt；防止惡性細胞中的p21和p27被破壞，進而誘導細胞周期進入停滯狀態；活化AMPK和p38/MAPK通路，誘導p53依賴性細胞凋亡；通過干擾細胞膜上表達的整合素和激酶，抑制癌細胞的增殖和黏附[20]。

多項研究表明他汀類藥物對肝細胞癌(HCC)具有預防作用，且與HCC的發病率呈負相關。在一項小鼠動物模型中證明瑞舒伐他汀可能預防NAFLD相關HCC的發生[21]。一項薈萃分析[22]結果顯示，應用他汀類藥物顯著降低了HCC發病率(aOR=0.63)，基于研究地點的分層分析顯示，在亞洲人群中，HCC發病率顯著下降48%；在西方人群中，HCC發生率降低了33%。另一項薈萃分析[23]共納入12項研究，結果表明所有使用他汀類藥物的患者，其肝癌風險顯著降低(RR=0.58，95%CI：0.51～0.67)。一項來自韓國的病例對照研究[24]結果也證實了他汀類藥物可降低HCC的發生風險(OR=0.44，95%CI：0.33～0.58)，特別是2型糖尿病患者(OR=0.28，95%CI：0.17～0.46)和肝硬化患者(OR=0.39，95%CI：0.26～0.60)。

另外，他汀類藥物的應用也與手術治療后肝癌患者預后和生存率的改善有關。Nishio等[25]的一項回顧性研究分析了643例HCC根治性切除的患者(其中204例患者HBsAg和丙型肝炎抗體均為陰性)臨床資料，其中43例(6.7%)接受了圍手術期他汀類藥物治療。多因素生存分析顯示，他汀類藥物的使用與無復發生存率的改善顯著相關(HR=0.42)，但是與總生存率無明顯相關性；亞組分析發現他汀類藥物的應用可明顯改善HBsAg和丙型肝炎抗體均為陰性的HCC患者的無復發生存率(HR=0.47)。

對于無法行手術治療或行根治性切除術后的HCC患者，聯合他汀類藥物治療也可作為一種有效的治療措施。但由于HCC的病因和特征各不相同，導致其具有不同的生物學特性，因此在他汀類藥物作為HCC預防藥物使用的具體建議發布之前，仍需要更多的相關研究進一步證實。

5 他汀類藥物應用的安全性

他汀類藥物是血脂譜異常和心血管事件預防最常用的藥物之一，一般具有良好的耐受性。事實上，他汀類藥物相關的藥物性肝損傷較為罕見(<2例/10萬人年)，并可能本質上是特異質性藥物性肝損傷[26]。值得特別關注的副作用是肌肉毒性，主要表現為肌痛、肌無力，嚴重者可引起橫紋肌溶解。但是其單藥治療引起肌肉不良反應的發生率很低，發生風險與高劑量他汀類藥物使用和全身暴露有關。另外，OATP1B1基因多態性可導致他汀類藥物轉運的減少和藥物暴露的增加，從而增強發生肌肉毒性不良事件的風險。

Pfeffer等[27]進行了一項關于普伐他汀的長期安全性和耐受性的臨床試驗，隨機分為普伐他汀組(n=9809)和安慰劑組(n=9783)，研究藥物平均暴露時間>4.5年，結果發現普伐他汀組與安慰劑組比較，發生肝膽系統相關的嚴重不良事件的比例無明顯差異(2.6% vs 3.0%)，最常見的是膽囊疾病(1.9% vs 2.1%)，ALT水平升高超過正常值上限3倍者的比例亦無顯著性差異(1.4% vs 1.4%)。4項評價辛伐他汀或阿托伐他汀對門靜脈壓力和消化道出血發生率影響的隨機對照研究[17-19,28]，評估了他汀類藥物在肝硬化患者中的安全性，這些研究包括Child-Pugh A、B和C級患者，但是C級患者比例很低，并排除了嚴重肝損傷的患者。其中3項研究[17-18,28]結果未發現與他汀類藥物相關的嚴重不良事件的發生；另1項研究[19]應用辛伐他汀(40 mg/d)治療的患者中有2例出現橫紋肌溶解，引起了對他汀類藥物在晚期慢性肝病患者中安全性的擔憂。晚期肝硬化患者發生不良事件的風險增加，可能是因為：(1)在肝臟通過CYP3A4途徑代謝受損導致了更大程度的藥物暴露；(2)肝硬化患者MRP2膜轉運蛋白(參與他汀類藥物轉運至膽汁)的活性降低；(3)高膽紅素血癥可能會干擾MRP2膜轉運蛋白正常功能，并妨礙他汀類藥物的清除。

6 小結

總之，他汀類藥物顯示出抗炎、抗纖維化的特性，使其成為治療慢性肝病的一種潛在的選擇。最初，臨床上對他汀類藥物用于肝功能損害患者是否安全的問題，存在廣泛的擔憂。然而，越來越多的證據表明他汀類藥物對肝纖維化患者和肝硬化患者均是安全的，并且有潛在的益處。但在他汀類藥物被推薦用于慢性肝病患者之前，還需要進一步的大樣本隨機對照研究評估其在不同病因引起的慢性肝病中的治療效果和安全性，尤其是晚期肝病患者。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王帥、張永貴負責收集資料，撰寫論文；王江濱、徐嚴負責對文章的知識性內容作批評性審閱，指導撰寫文章并最后定稿。