新型冠狀病毒肺炎患者心血管損傷機制研究進展

陳捷 王宏宇，2，3

(1.北京大學首鋼醫院血管醫學中心，北京 100144； 2.北京大學醫學部血管健康研究中心，北京 100144； 3.北京大學分子心血管學教育部重點實驗室，北京 100144)

自2019年12月開始，新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)成為中國乃至全球性傳染性疾病，對整個世界的經濟產生重大影響。COVID-19是由2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)所引起，最開始的臨床病例主要集中在呼吸系統，隨著對該疾病的深入研究以及臨床資料的匯總，發現2019-nCoV對心血管系統疾病也產生了深遠的影響[1]，現主要就COVID-19患者心血管損傷的可能機制做一綜述。

1 COVID-19的流行病學特征

最初的COVID-19流行病學資料顯示大多數患者為輕癥表現，病死率低，在死亡病例中，大多數年齡≥60歲，且患有基礎性疾病，如高血壓、心血管疾病和糖尿病等[2]。近期研究表明，年齡≥60歲的老年人比兒童感染的風險更高，而且患有并發癥的風險也更高，而兒童感染的可能性較小，即使感染，其癥狀也更輕，甚至出現無癥狀感染。因此，COVID-19的發病率和嚴重程度在老年人(≥65歲)中較高[3-4]。除了年齡，不同性別感染2019-nCoV后的并發癥也存在差異性。年輕女性感染2019-nCoV后其并發癥發生率較低[5]。COVID-19主要影響肺部，引起間質性肺炎和呼吸窘迫綜合征，但它也影響多個器官，特別是心血管系統。合并高血壓和心血管疾病的COVID-19患者出現嚴重并發癥的風險更大。在COVID-19患者合并的心血管疾病中，最常見的并發癥包括心律失常、心臟損傷、暴發性心肌炎、心力衰竭、肺栓塞和彌散性血管內凝血[6-7]。

2 2019-nCoV

2019-nCoV是由宿主細胞產生的脂質膜包裹的病毒。在電子顯微鏡下，2019-nCoV粒子看起來像一個日冕：病毒粒子呈球形，其直徑為60～140 nm，帶有8～12 nm長的特殊尖刺，具有一定的多形性，因此被稱為冠(拉丁文：corona)[8]。2019-nCoV屬于冠狀病毒，其在全球范圍內存在于人類和許多不同的動物物種中。冠狀病毒可分為4種，分別是α-CoV、β-CoV、γ-CoV和δ-CoV，其中，β-CoV可感染哺乳類動物，而γ-CoV和δ-CoV主要感染鳥類。所有冠狀病毒的共同之處在于其基因組都是正極性的單鏈核糖核酸(RNA)，即RNA的堿基序列在5’→3’方向，與較晚的信使RNA(mRNA)相對應。冠狀病毒的基因組長度為26.4～31.7 kb，是已知RNA病毒中最大的RNA基因組[9]。

3 COVID-19引起心臟和血管損傷的機制

3.1 病毒通過血管緊張素轉換酶2攻擊細胞

2019-nCoV RNA編碼4種結構蛋白，包括核衣殼(N)蛋白、S糖蛋白、基質(M)蛋白和包膜(E)蛋白。其中，S糖蛋白可與人體細胞表面的血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2結合，進入細胞并對其造成損傷，最終導致細胞壞死[8]。2019-nCoV通過ACE2損傷血管內皮細胞，從而引起COVID-19患者心血管系統疾病的并發癥，如心律失常、高血壓、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化[10]。一些研究表明心臟病、高血壓或糖尿病患者，如果使用增加ACE2的藥物治療，如ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，發生2019-nCoV嚴重感染的風險升高[11]。但也有相關研究表明，在接受ACE抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑治療的住院患者中，無證據表明COVID-19導致原患疾病的嚴重程度增加[12]。但鑒于ACE抑制劑目前已知的顯著改善冠心病患者的預后，患者不應因上述理論擔憂而停止服用ACE抑制劑[13]。

3.2 病毒導致的細胞損傷引起“炎癥因子風暴”

全身炎癥和免疫細胞過度激活，導致動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性增加，誘發心血管事件的發生，如急性冠脈綜合征等[14]。近期臨床研究發現重癥COVID-19患者在疾病早期表現出炎癥高反應性和細胞因子風暴，表現為白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α、IL-7、IL-22和CXC趨化因子配體10等細胞因子水平升高[15-16]。而由炎癥導致的內皮功能受損，是COVID-19重癥患者發生心血管疾病并發癥和心肌損傷的病理生理機制[17]。組織學數據顯示，在COVID-19重癥患者的器官(肺、心、腎、皮膚和肝臟)的內皮細胞上，可發現病毒包涵體結構或彌漫性內皮炎癥，并有研究證實2019-nCoV在人類毛細血管類器官中復制活躍[18-19]。此外，一部分COVID-19患者尸檢結果提示出現了血管病變、血管閉塞和臟器梗死，進一步的組織病理學報告顯示與免疫復合物介導的血管炎相關，包括單核細胞和淋巴細胞在血管內和周圍浸潤、血管壁增厚和局部出血[20]。因此，由于病毒直接攻擊或細胞因子風暴引發的內皮功能障礙，可引發心血管疾病，與COVID-19患者病情的惡化互為因果。

3.3 病毒導致凝血功能障礙

COVID-19患者常發生血栓性事件，包括彌散性血管內凝血等。實驗室檢查表現為血小板減少、D-二聚體升高和凝血酶原時間延長。冠狀病毒感染觸發靜脈血栓事件的發生涉及多種機制，包括內皮功能障礙，巨噬細胞、單核細胞、內皮細胞、血小板和淋巴細胞的激活[21]。COVID-19引起的嚴重炎癥反應和內皮損傷以及潛在的并發癥可能使患者易處于高凝狀態，促進血栓事件的發生。當COVID-19患者血流動力學惡化時，應懷疑是否有血栓事件[22-23]。既往研究提示H3N2等流感病毒可感染人微血管內皮，導致細胞外基質暴露于循環血液中，促進血小板的聚集，還可通過整合素(纖維連接蛋白)結合誘導血小板-肺內皮細胞黏附，最終導致血栓的形成[24-25]。因而病毒可直接損傷血管內皮細胞，導致彌散性血管內凝血、抗磷脂綜合征和血管炎，最終引起血管損傷，尤其是危重患者，多有血管組織樣表現，甚至在四肢出現壞疽[17]。如前所述，COVID-19重癥患者多合并高血壓和糖尿病等血管性疾病，多數存在內皮功能障礙，因而這部分人群其血栓事件發生率明顯升高，需臨床高度警惕[26]。

4 COVID-19患者的血管防護

動脈血管內皮功能障礙、動脈硬化和斑塊不穩定是心血管疾病發生和進展的病理生理基礎，只有早期發現和干預亞臨床期血管病變的進展，才能延緩和控制心血管事件的發生[27]。2019-nCoV感染可引起內皮炎癥，導致內皮和微循環功能障礙，因而內皮功能正常與否以及損害程度，從一定程度上可影響COVID-19患者的預后。另外，動脈功能病變的表現之一就是動脈僵硬度增加，因此可通過測定動脈硬化的程度來預測未來心血管事件發生的可能性，并提前對COVID-19患者的血管做好防護工作，避免病情的惡化[28-29]。對COVID-19患者的管理應注重以下幾點。(1)內皮功能評價：內皮功能障礙既是2019-nCoV感染內皮細胞的結果，也是COVID-19患者病情加重的原因?？赏ㄟ^血流介導的擴張或反應性充血指數來評價。(2)動脈僵硬度評價：動脈僵硬度可通過脈搏波傳導速度和心-踝血管指數來評價，動脈僵硬度的檢測可預測未來心血管事件，預防COVID-19患者病情惡化[30-31]。

5 展望

隨著對COVID-19的逐漸認識，COVID-19不僅被視為間質性肺炎，也被視為一種血管性疾病。2019-nCoV通過ACE2受體攻擊內皮細胞，引起炎癥因子風暴，造成內皮細胞功能障礙，以及凝血功能異常，最終引發多器官功能障礙，導致患者死亡。隨著對其發病機制研究的不斷深入，血管內皮功能對COVID-19患者病情的影響逐漸被人們重視。因此，對血管功能進行監測，以及對血管做好相應的防護工作，將為未來對COVID-19患者的臨床診治提供新思路。