原發性肝癌生存期預測模型現狀

王 軍，劉蓮蓮，張可芬，劉 彭，劉繼林，張 超

（1.柳州市人民醫院腫瘤科,廣西 柳州 545000；2.山東農業大學，山東 泰安 271000；3 廣西科技大學，廣西 柳州 545000）

目前，我國腫瘤發病趨勢堪憂，每年大約有150 萬人會發生惡性腫瘤，因腫瘤而死亡的人數約為130 萬，占死亡總人數的18%。根據2015年統計數據，原發性肝癌的發病率和死亡率在廣西分別位于第二位和第一位，如何提高生存期至關重要。腫瘤患者的總生存期可能與多個因素相關。總生存期是腫瘤臨床試驗中最佳的觀察指標，生存期的延長是最直接的臨床有益的證據。所以研究腫瘤患者的總生存期與不同因素之間的關系可以幫助人們更好的認識和預防腫瘤的發病，指導診療策略制定。

通過檢索國內外的文獻發現，目前在肝癌總生存預測模型方面研究較少，基本研究現狀如下：

李傳紅[1]通過構建預測小肝癌患者總生存率( overall survival，OS) 和癌癥特異性生存率( cancer- specific survival，CSS) 的列線圖，運用單因素Cox 回歸分析篩選與OS 和CSS可能相關的因素，成功構建列線圖，采用Kaplan-Meier 分析和對數秩檢驗分析兩個危險亞組的生存差異。較好預測了小肝癌患者的OS 和CSS，有助外科醫師的臨床決策。趙姣萍[2]回顧性單因素分析了675例早期肝癌老年病人的數據，篩選出影響患者肝切除術后發生肝衰竭的主要危險因素，通過二元多因素Logistic 回歸分析得出老年早期肝癌患者肝切除術后發生肝衰竭的獨立危險因素。建立了預測老年早期肝癌患者肝切除術后發生肝衰竭的列線圖模型和肝切除術后發生肝衰竭的Nomogram 預測模型；并應用Bootstrap 法對該模型進行了驗證。尹袁英[3]收集肝癌樣本185例，經Kaplan-Meier法分析，發現腫瘤破裂出血影響肝癌患者術后生存，3年平均生存期為31.54 個月。單因素分析法得出Child-Pugh 分級不佳、肝硬化明顯、大腫瘤、二期手術治療、手術時間久、術中輸血量大者預后生存期短。將以上單因素引入COX 回歸模型中，發現Child-Pugh 分級不佳、肝硬化嚴重、腫瘤直徑大、二期手術、手術時間長、術中輸血量大是影響肝癌破裂出血患者預后生存期的獨立危險因素(P<0.05)。于李[4]應用人工神經網絡( artificial neural network，ANN)方法，應用特征提取軟件(KNIME 2.6) 從27 個可用變量中提取出11 個采用單時間點神經網絡模型，可實現在任一預定的時間點有效預測患者生存率。此模型的敏感性及特異性分別達到了86.6%和92.7%。證明，神經網絡模型結合中醫辨證可有效判斷老年HBV 相關原發性肝癌患者的預后。劉云鵬[5]結合深度學習和影像組學方法，提出了一種肝癌CT( computed tomography)分割方法。通過分析300 個肝癌病例CT，并對肝臟與腫瘤都進行人工分割標注，敏感度( sensitivity)、命中率( positive predicted value) 和戴斯系數( Dice coefficient) 平均值分別達到了0.87±0.03、0.91±0.03 和0.86±0.05。林棟毅[6]分析了289例原發性肝癌患者，應用logistic 回歸分析和ROC 曲線法，成功構建了基于ALT、BCLC 分期等的臨床診斷模型，可以研究離散變量x3 對結果的影響。本文只給了符合正態分布變量的分析，但是有一些不符合正態分布的變量沒有做具體的分析，但是概要給出了對于不符合正態分布變量的分析方法以及流程缺少圖表，不能直觀的展示分析結果。譚一非[7]復習了近年來AI在肝癌診治中的相關文獻。發現在診斷方面，深度學習和放射組學對肝癌的診斷是有幫助的，放射組學在預測預后方面也有較高價值。在治療方面，AI 可幫助制定個體化的手術方案，實現"精準肝切除"，可對術中出血進行有效預警。在射頻消融術中，AI 也可以協助提高消融針的準確性。此外，在療效判斷，特別是介入和放療的預后方面也能提供有效的預測參考。病理學方面，AI 可幫助識別肉眼難以辨別的圖像。AI 在肝癌診治、預后等方面正在提供高效、精確和自動化的幫助。童林[8]應用Logistic 回歸分析和受試者工作特征（ROC）曲線建立了基于臨床常用檢驗指標判斷模型PA-SALADHCC 患者是否發生MVI 的模型，對于判斷高危MVI 有一定的價值。向杰[9]等分析了TCGA 和GEO 數據庫肝癌患者的數據，利用LASSO 懲罰回歸算法建立了基于六基因的肝癌mRNA 評分(mRNA-risk score,mRNA-RS)預后模型，Cox 回歸和GSEA 富集分析表明,mRNA-RS 為影響肝癌預后的獨立因素，主要參與了脂肪代謝、藥物代謝酶細胞色素P450、氨基酸、丙酸等的代謝合成過程及類固醇激素生物合成等信號通路。林家耀[10]等回顧性的分析了157例接受TACE 治療的患者資料，共納入了28 項臨床和生化、病理信息，包括肝臟功能、血常規、腫瘤大小分期、分化程度等采用單因素和COX 多因素分析工具，分析臨床特征與生存期的關系，建立預后模型。發現腫瘤直徑12 cm 為影響患者中位生存時間的截點，直徑大于12cm 的患者預后劣于小于12cm 的患者，對于指導臨床選擇適合TCGA 的患者提供了有效幫助。王沐淇等[11]通過分析374例肝癌患者的轉錄組的mRNA 表達譜、LncRNA 表達譜和臨床特征，進行單因素分析，建立了Cox 比例風險模型，對模型的預后進行評估。最終得到了23 個差異表達并與肝癌預后顯著相關的自噬LncRNA，最終構建了預后的預測模型。葉明亮[12]等利用Cox 回歸分析和Lasso 回歸分析獲得預后相關代謝基因。最終確定了基于6 個代謝基因的風險評分系統來預測肝癌的預后。趙瑩[13]等通過對145例病人臨床資料的分析，采用多因素COX 比例風險模型分析，結果術前血清CA19-9 聯合CA125 水平可更好的預測ICC 病人的預后。程偉華等[14]對158例患者的癌與癌旁組織中DYRK2 蛋白的表達進行檢測，并且分析了影響HCC 患者生存預后的獨立危險因素，最終結果為DYRK2 低表達和TNM Ⅲ-Ⅳ期是預測患者OS 縮短的獨立危險因素。買二輝等[15]選取118例肝癌患者為研究對象，通過Kaplan-Meier 生存曲線分析了血清可溶性Fas 與原發性肝癌復發之間的關系，結果可溶性Fas 可以作為原發性肝癌復發的標志物，手術前可以通過檢測Fas的表達來預測復發情況。霍勵耘等[16]應用UALCAN 和Human Protein Atlas 數據庫分析了SMC 基因家族在肝癌組織中的表達水平，結果SMC1A、SMC2、SMC3、SMC4、SMC6 的表達與預后不良呈現出正相關，可以作為肝癌預后的標志基因。邢國強[17]等通過BioGPS 數據庫分析，結果顯示TACC3 基因在肝臟組織中的表達值中位數高于其他正常的組織，并且TACC3 基因的高表達與肝癌患者的預后不良呈正相關。劉新會等[18]通過分析371例肝癌患者的癌組織，Kamplan-Meier Plotter 數據庫分析了INN 基因表達與肝癌患者生存期的關系，認為INMT 基因高表達可以作為肝癌預后好的標志物。龐旭峰等[19]采用Kaplan-Meier、Log-Rank 檢驗、COX 分析肝癌預后的影響，結果Ki-67 陽性是HCC 肝切除術后無瘤生存的獨立因素。汪薔華等[20]通過Kaplan-Meier Plotter 數據庫進行分析，發現在病毒性肝炎、飲酒的肝癌患者中，ISG15 的高表達患者的總體生存時間會短于ISG15 低表達患者。劉芳遠等[21]利用TCGA 數據庫中肝癌的miRNA 表達數據、mRNA 表達數據和臨床預后數據進行分析，最終通過差異分析和預后分析篩選出了4 個可以作為肝癌預后標志物的miRNA。

通過文獻總結，我們發現學者對肝癌預后標志物篩選上通常選擇COX 多因素分析的方法及logistic 分析，而且樣本量較少，缺乏大數據基礎上的深度分析，基于臨床數據和基因層面的數學預測模型更是缺乏，是下一步的研究方向。