P2Y12受體拮抗劑的中國、美國和歐盟藥品說明書對比分析

劉偉兵，王相峰，曹 雪，宋燕青，李艷嬌

0 引言

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是醫師開具處方、藥師審核處方和患者選擇治療用藥的最基本、最直接的信息源，是選擇和使用藥品的法定指南[1]。藥品說明書內容是否完整、規范，直接影響著臨床治療藥物的選擇和患者用藥安全。

P2Y12受體拮抗劑主要是通過抑制血小板表面的ADP-P2Y12受體，從而抑制ADP誘導的血小板聚集[2]。隨著人口的老齡化、人們生活方式及習慣的改變，血栓栓塞性疾病越來越成為全球性的重大健康問題，成為導致全球人口死亡的第一位原因[3]。P2Y12受體拮抗劑作為抗栓藥物的新星，已逐漸成為各種心腦血管疾病的一線用藥[4-6]。隨著藥物研發的不斷深入，目前1997年上市的氯吡格雷以及相繼上市的新型P2Y12受體拮抗劑普拉格雷、替格瑞洛和坎格雷洛得到了廣泛的關注。對于藥品的選擇、使用方法、注意事項和相互作用等安全性相關問題，醫務人員和患者經常需要從藥品說明書中獲得，但同一藥品的說明書由于國內、外(或合資)藥企業的生產條件、實驗條件和說明書更新快慢的不同，其產品說明書存在不同程度的差別，增加了使用者的困惑，因此本文對P2Y12受體拮抗劑的說明書進行了對比分析，研究對象為氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、及坎格雷洛4種P2Y12受體拮抗劑的中國藥品說明書及美國和歐盟原研藥藥品說明書(第1代P2Y12受體拮抗劑噻氯匹定因上市后不良事件風險較高，已逐漸退出臨床應用[7]，在此不做討論)，以期為臨床更加安全合理地應用P2Y12受體拮抗劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 說明書的資料來源與方法 檢索CFDA、FDA、EMA的數據查詢系統[8-10]，收集檢索P2Y12受體拮抗劑“氯吡格雷”、“普拉格雷”、“替格瑞洛”以及“坎格雷洛”相關的所有國內生產企業、進口(合資)生產企業的藥品說明書，及美國和歐盟的原研藥藥品說明書，參照《藥品說明書和標簽管理規定》[11](以下簡稱《規定》)和《化學藥品和生物制品說明書規范細則》[12](以下簡稱《細則》)將說明書中各項內容分類列成Excel表，并對不良反應、注意事項、藥物相互作用、藥理毒理、藥動學和特殊人群用藥7項內容進行重點分析。

1.2 判定指標 若該項目涵蓋中國、美國和歐盟所有說明書中該項涵蓋的信息，判定該項目標注完整，用“+”表示；說明書中無《規定》中規定的項目，判定為該項目標注缺失，用“-”表示；若該項目僅是提及，內容不完整，判定為該項目標注簡單，用“+-”表示；若該項目缺失部分中國、美國和歐盟所有說明書中該項涵蓋的信息，判定該項目標注部分缺失，用“±”表示。

2 結果

2.1 4種P2Y12受體拮抗劑中國、美國和歐盟說明書的基本信息(包括商品名、規格、生產企業)及說明書更新次數比較 見表1。

表1 P2Y12受體拮抗劑藥品說明書中基本信息及更新次數

2.2 基本項目完整性比較 4種P2Y12受體拮抗劑中國、美國和歐盟說明書的基本項目比較，見表2，可看出4種藥品的中國、美國和歐盟說明書整體結構、基本項目標注完整，但部分項目標注簡單或部分缺失，主要表現在內容的完整性、可靠性和規范性。

表2 P2Y12受體拮抗劑藥品說明書中基本項目的分析對比

2.3 安全性相關項目完整性比較 見表3(由于普拉格雷和坎格雷洛未在中國上市，所以僅對其美國與歐盟說明書進行了比較)。由表3可見，4種藥品的3種說明書的安全性相關項均存在缺失。中國說明書缺失較多，歐盟說明書較為完整，而美國說明書內容最為完整詳細，突出表現在藥品上市后不良反應的監測、注意事項、藥物的相互作用等體現藥品臨床應用安全性的重要內容方面。不良反應項，中國說明書內容過于簡單，對臨床或非臨床試驗數據以及藥品上市后監測等問題缺乏或描述過于簡單；歐盟說明書對藥品上市后監測問題缺失。注意事項項目，對于慎用情況及采取的相應措施的標注，中國部分國產藥品說明書缺失較多。相互作用項目標注，歐盟說明書最為全面，美國說明書在相互作用藥物種類列舉上較多，中國說明書也存在一定程度缺失。藥理毒理項目，中國和歐盟說明書部分標注過于簡單，臨床試驗研究，中國和美國說明書不及歐盟全面。

表3 P2Y12受體拮抗劑藥品說明書中的相關安全性項目分析對比

藥動學項目，中國、美國和歐盟說明書的標注基本一致，均存在藥動學參數的缺失。特殊人群用藥項目，美國說明書標注較全面，對上市后孕婦及哺乳期婦女用藥監測數據進行了標注；老年人用藥情況，美國說明書標注有詳細的實驗研究，中國和歐盟說明書標注過于簡單；兒童用藥均標注簡單。

3 討論

3.1 藥品說明書中基本信息及更新次數比較 氯吡格雷在中國上市有原研藥1種，仿制藥3種；美國上市有原研藥1種；歐洲上市有原研藥1種。替格瑞洛目前中國上市僅有原研藥1種，美國上市有原研藥1種。

中國、美國和歐盟說明書的4種藥品規格基本一致，僅中國的氯吡格雷有25 mg。氯吡格雷的代謝受細胞色素 P450 酶系的影響，通過檢測 CYP2C19基因多態性，基因型為中間代謝型和慢代謝型的患者需增加氯吡格雷的劑量或使用其他抗血小板聚集藥物替代治療。超快代謝型和普通代謝型的患者適當減少氯吡格雷的使用劑量，同時注意監測出血的發生風險[13]。25 mg更容易調整劑量，為不同劑量使用者提供了更多的選擇，能進一步提高經濟性和患者的依從性。

美國說明書和歐盟說明書更新較及時，氯吡格雷和替格瑞洛原研藥的中文說明書更新較遲緩，如替格瑞洛美國說明書2020年5月更新的最新版中增加了在2型糖尿病人群中降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者首次心肌梗死或中風的風險的適應證；同時，劑量及警示語也有新的修訂；中國說明書的最后一次更新時間為2017年11月16日。特別是美國說明書正文前有信息要點簡要，對近期的重大變化做出提示，使讀者對更新內容一目了然，中國和歐盟的說明書則無此提示。

3.2 基本項目完整性 說明書形式上，美國的說明書在開頭就列有“黑框警告”，警示語一般會對藥品嚴重不良反應及其潛在的安全性問題給予警告，并用加粗字體展現，用以提醒醫生和患者用藥時需要特別注意的地方，《規定》[11]及國家藥品監督管理總局均明確提出：“藥品生產企業應在說明書或標簽上加注警示語”。但是我國說明書僅替格瑞洛在標題下有警示語，但未加黑框，歐盟說明書均未標注該項。

美國和歐盟說明書對藥品使用的指導作用更強，因為美國和歐盟說明書分別列有“用藥指南”或“患者須知”，用通俗易懂又不缺乏科學性的語言對患者闡明問題，可方便大部分人使用，其內容可以幫助非醫、藥學專業人員有效并快速理解說明書內容，提高了用藥的順應性，而我國的說明書在指導作用方面還需進一步完善。

3.3 相關安全性項目

3.3.1 不良反應 根據《規定》[11]中的第十二條：藥品生產企業應當主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進行修改的，應當及時提出申請。根據藥品不良反應監測、藥品再評價結果等信息，國家食品藥品監督管理局也可以要求藥品生產企業修改藥品說明。在美國再評價體系下，FDA對上市后藥品的安全風險進行實時監測，以期有效控制風險[14]。本研究中美國說明書對藥品上市后不良反應監測、再評價結果等信息標注詳細，歐盟4種藥品均未標注藥品上市后不良反應監測、再評價結果等信息，中國替格瑞洛所有廠家說明書均未標注上市后不良反應監測數據，氯吡格雷僅部分國產廠家說明書簡單標注，因此，提示臨床應用時需格外關注。

3.3.2 注意事項 《細則》[12]中規定“注意事項”是使用該藥品時必須注意的問題。三種說明書均在需要慎用的情況、用藥過程需觀察的情況等方面存在標注缺失。中國部分廠家的氯吡格雷說明書缺失一般出血風險及止血措施的注意事項，部分廠家說明書缺失自行中斷治療的風險、存在與噻吩并吡啶的交叉過敏反應以及CYP2C19慢代謝者用藥注意事項；美國說明書缺失擇期手術、近期缺血性卒中、獲得性血友病、肝腎功能不全、半乳糖不耐癥患者的注意事項；歐盟說明書沒有標注中斷治療和一般出血風險及止血措施的注意事項。坎格雷洛的注意事項歐盟說明書相對美國說明書更全面，美國說明書缺少顱內出血、心包填塞和果糖不耐癥患者的注意事項。這些信息的缺失可能使得藥品的使用存在安全隱患。

3.3.3 藥物的相互作用 三種說明書相互作用項均存在不同程度的缺失，缺失較嚴重的為中國國產說明書，歐盟說明書該項比較全面。氯吡格雷中國說明書缺失其與主要通過CYP2C8代謝清除的藥物(如瑞格列奈)、阿片類藥物、利托那韋聯合應用的相互作用和結果；美國的說明書缺失其與糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑、阿司匹林、肝素、溶栓藥物及利托那韋聯合應用的相互作用和結果。替格瑞洛美國的說明書缺失其與口服避孕藥和其與通過CYP2C9代謝的藥物(如華法林和甲苯磺丁脲)等的相互作用和結果。坎格雷洛與乳腺癌抗性蛋白之間的相互作用。有研究顯示，氯吡格雷和瑞格列奈之間的藥物相互作用具有臨床相關性，可能增加低血糖的風險[15]；阿片類受體制劑可能通過抑制胃排空，延遲氯吡格雷的吸收，并降低其血藥峰濃度[16]。因此，藥品說明書的藥物相互作用等的提示顯得尤為重要。

3.3.4 藥理毒理 臨床試驗研究項，中國進口氯吡格雷和美國氯吡格雷說明書中未標注，歐盟說明書中提到研究：①P2Y12拮抗劑在急性冠脈綜合征中的降階梯作用進行的兩項隨機研究TOPIC和TROPICAL-ACS；②心房顫動ACTIVE項目中的ACTIVE-W和ACTIVE-A研究，而中國部分國產氯吡格雷說明書臨床試驗研究項完全缺失，因此，進一步規范藥物臨床試驗的管理模式及細節，提高藥品管理質量，保障藥物臨床試驗安全、科學、可靠具有重要意義。

3.3.5 藥動學和特殊人群用藥 藥品說明書中的藥動學項通過介紹藥物的吸收、分布、代謝、排泄規律和相關藥動學參數，為臨床醫師制訂個體化給藥方案提供理論依據[17-18]。4種藥品的3種說明書在藥動學吸收、分布、代謝和排泄方面的標注一致，且無缺失；特殊人群用藥的藥動學參數美國說明書則詳細敘述藥品上市后的孕、產、哺乳婦女的使用監測數據并給出用藥建議；對于兒童用藥，這3種說明書因缺乏相關的臨床研究數據，兒童用藥項下均表述為“不推薦應用于兒童患者”。老年人用藥不受限制，但只有美國說明書列出了詳細的試驗研究。此部分內容標注的缺失，將使臨床醫師、藥師不能充分了解藥物在體內的轉運過程，不利于對特殊人群制訂合理的給藥方案，并給制訂個體化給藥方案帶來困難。

為使我國藥品說明書更完善、科學、規范，更具有安全性、實用性，建議如下：①藥品監督管理部門需加強對藥品說明書的規范管理，定期監督并指導相關部門工作，使藥品說明書的修改和補充常態化，借鑒美國和歐盟等國家的說明書形式，編制針對于非醫、藥學專業人員閱讀的“用藥指南”或“患者須知”；②國產藥品生產企業應加強藥品上市前臨床研究和非臨床毒理研究，跟蹤監測藥品上市后的安全性相關數據，并及時根據藥品監督管理部門的規定對藥品說明書進行修訂；③藥學專業人員應做好藥品上市后的監測工作，對注意事項和不良反應等安全性問題進行總結、分析并及時上報藥品不良反應，同時，應加強對醫務人員和社會大眾的宣傳和教育力度，提高其對說明書的重視，提高用藥的安全性。

4 結論

綜上所述，通過本次對比中國、美國以及歐盟P2Y12受體拮抗劑說明書，發現在對藥品使用的警示、指導作用和安全性項目數據的更新、完整性等方面，中國說明書還有很大的改進空間。藥品說明書的完善和規范需要藥品監管部門、生產企業、醫藥學專業人員和社會大眾的共同監督和努力，期待我國P2Y12受體拮抗劑說明書能夠不斷完善和規范，更好地為臨床合理用藥提供參考。