綜合老年評估體系對多發性骨髓瘤患者預后價值

楊彤

1.福建醫科大學省立臨床醫學院，福建福州 350001；2.福建省立醫院血液內科，福建福州 350001

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種來源于終末分化B 淋巴細胞的惡性腫瘤， 其特征是惡性漿細胞克隆性增生， 骨質破壞和異常免疫球蛋白大量生成，并通過多種機制產生骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣等一系列癥狀。多發性骨髓瘤的年發病率為5/10 萬，好發于老年男性[1]。 近年來硼替佐米、沙利度胺、來那度胺等新藥的臨床應用，明顯改善了MM 的預后，但老年人基礎狀態差、合并癥多，化療耐受性低于年輕人，且化療后毒副反應嚴重，甚至導致死亡。 因此，如何為老年MM 患者制定適宜的化療方案顯得尤為重要。綜合老年評估體系 （comprehensive geriatric assessment，CGA）能從體能、 合并癥、 心理等多個方面充分評估老年人狀況，在老年很多惡性腫瘤中已得到廣泛應用[2]。 現國外有報到老年MM 患者進行CGA 體系評分能明顯改善其預后[3-4]，但國內研究較少。 因此，該研究方便選取2015 年1 月—2020 年1 月福建省立醫院收治的81 例老年MM 患者，檢驗CGA 體系在老年MM 中的預后價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取福建省立醫院收治的老年多發性骨髓瘤患者（年齡≥65 歲）。 其中剔除失訪及信息不全（17 例）患者。

1.2 CGA 體系

CGA 體系通過日常生活能力、生活工具使用能力、并發癥、智能精神狀態、微型營養評估、老年抑郁量表對老年人的功能狀態、合并癥、認知、心理、營養狀態進行評估[5-6]。 該研究采用簡易CGA 體系對所有入選患者進行分組。簡易CGA 體系包括年齡、工具性日常活動功能（IADL）/日常活動功能（ADL）以及合并癥。 按照積分分為適合組、不適合組、虛弱組。 見表1。

表1 綜合性老年綜合評估體系分組標準

1.3 化療方案

入院患者根據病情需要選擇適合的治療方案。 根據化療方案強度分為標準化療和減弱化療。 ①標準化療：BCD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+環磷酰胺300 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、BTD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松15～20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12+沙利度胺100～200 mg）、PAD（硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+表柔比星15 mg/m2d1～4+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、VRD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+來那度胺25 mg d1～21+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、RCD（來那度胺25 mg d1～21+環磷酰胺300 mg/m2d1、8、15+地塞米松40 mg d1、8、15、22） 等。 ②減弱化療：BCD（硼替佐米、環磷酰胺用法不變，地塞米松減量為5～10 mg d1、2、4、5、8、9、11、12 或硼替佐米改為1 次/周，一共4 次，余不變）、BD（硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松 5～20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、RD（來那度胺25 mg qd/qod d1～21 +地塞米松40 mg d1、8、15、22）或其他兩藥聯合治療方案。

1.4 評定標準

患者的合并癥通過老年疾病累計評估量表（cumulative illness rating scale，CIRS-G）評估[7]，該表從心臟、血管、造血功能或高血壓、呼吸系統、眼、耳、鼻、咽、喉、肺、肝臟、腎臟、生殖泌尿系統、肌肉骨骼、神經系統、內分泌代謝和精神心理等14 個方面對患者進行評估。 日常活動能力通過IADL 和ADL 評估[2,8]。 IADL 為工具性日常生活功能評估，從上街購物、外出活動、食物烹調、家務維持、洗衣服、使用電話能力、服用藥物、處理財務能力等8 個方面進行評估，8 分為正常，6 ～ 7 分為輕度失能，＜6 分為失能。ADL 為日常生活功能評估，從大小便、修飾、用廁、吃飯、轉移、活動、穿衣、上樓梯、洗澡等10 個方面進行評估， 總分100 分，＞60 分生活基本自理，40 ～ 60 分生活需要幫助，＜40 分生活需要很大幫助或完全依賴。 活動能力通過ECOG 積分和Karnofsky積分評估[9]。 ECOG 積分反映患者的一般健康狀況及對治療耐受能力， 分為0 ～ 5 分6 個等級，0 分為完全正常，1 分為能自由走動及從事輕體力活動，2 分為生活自理、但喪失工作能力，3 分為生活僅部分自理，4 分為臥床不起，5 分為死亡。 Karnofsky 積分反映患者的體力狀態，總分100 分，100 分為完全正常，＞90 分為能進行正常活動，最低為0 分死亡。 治療反應參照《多發性骨髓瘤診治指南》進行療效評估，分為有效（包括嚴格意義的完全緩解、完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、微小緩解、疾病穩定）和復發／進展。 治療的不良反應通過WHO 標準評估，從血液系統、胃腸道、肺、心臟、神經系統等多個方面進行評估。

1.5 隨訪

以電話聯系為主的方式進行隨訪。 截止時間至2020 年10 月。 總生存時間（overall survival，OS）定義為從確定診斷到因任何原因死亡的時間。 無進展生存時間（progression-free surviva，PFS）定義為從確定診斷到腫瘤發生進展或死亡的時間。 對于沒有發生腫瘤進展或死亡的患者，截止到最后1 次隨訪。

1.6 統計方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。 生存分析運用Kaplan-Meier曲線。 P＜0.05 為差異有統計學意義

2 結果

2.1 CGA 體系分組與一般資料

81 例患者被納入研究對象，男50 例，女31 例，年齡70 ～ 85 歲，平均（76.00 ± 5.00）歲。根據CGA 體系分為適合組、不適合組、虛弱組，分別為17 例（20.9 %）、21例（25.9 %）和43 例（53.1 %）。 3 組一般資料比較見表2 。 根據CAG 體系分組， 虛弱組的ECOG 評分和Karnofsky 評分與另外兩組差異有統計學意義 （P＜0.001）。 其他可能影響預后的因素中，如Durie-Salmon分期、ISS 分期（國際分期）、FISH 檢查、貧血、低蛋白血癥、腎功能不全、高鈣血癥等，3 組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 CGA 體系分組與一般資料、療效及不良反應比較[n(%)]

2.2 CGA 體系分組與療效評價

適合組、 不適合組、 虛弱組的ORR 分別為88.2%（15/17）、95.2%（20/21）、53.5%（23/43）， 差異有統計學意義（χ2=15.022，P＜0.001）。

2.3 CGA 體系分組與不良反應

在非虛弱組中，大部分患者接受標準化療方案；虛弱組中，有1/2 的患者接受減弱化療方案。 不良反應發生以肺部、心血管和神經系統多見表2。除神經系統外，不適合組和虛弱組的不良反應發生率明顯高于適合組。 除心血管事件外，其他不良反應3 組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 CGA 體系分組與生存

適合組、 不適合組、 虛弱組的2 年OS 率分別是82.4%（14/17）、81.0%（17/21）、34.9%（15/43），差異有統計學意義（χ2=19.980，P＜0.001）。 見圖1；2 年PFS 率分別是52.9%（9/17）、42.9%（9/21）、16.3%（7/43）， 差異有統計學意義（χ2=16.850，P＜0.001）。 見圖2。

圖1 CGA 體系分組老年多發性骨髓瘤患者總生存曲線

圖2 CGA 體系分組老年多發性骨髓瘤患者無進展生存曲線

3 討論

隨著我國老齡化趨勢日益嚴重， 老年血液腫瘤的發病率日益增加。 老年血液腫瘤患者大部分存在高危遺傳學異常，對化療不敏感。 其次，老年血液腫瘤患者基礎疾病多，容易出現治療相關并發癥[10]。 除此，老年MM 患者有其自身的不良預后因素，DS 分期、ISS 分期及FISH 檢查均與預后密切相關。 在該次研究的81 例患者，53 例患者為DS Ⅲ期、28 例為DS Ⅱ期、0 例為DS Ⅰ期；55 例為ISS Ⅲ期、24 例為ISS Ⅱ期、2 例為ISS Ⅰ期，DS/ISS Ⅲ期患者明顯居于多數。 在余燕[11]的研究中，≥65 歲的老年MM 患者的ISS 分期中Ⅰ～Ⅱ期患者較少，而Ⅲ期患者居多，這和非老年MM 患者比較有較大的差異性。 同時傅郁華[12]報道，DS I 期、Ⅱ期、Ⅲ期5 年PFS 率分別為60.0%、38.1%、31.3%，5 年OS 率分別為60.0%、60.9%、53.0%。 ISS Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的5年PFS 率分別為36.8%、40.0%、25.6%，5 年OS 率分別為60.0%、63.0%和42.1%。 DS/ISS 分期Ⅰ、Ⅱ期患者預后明顯優于Ⅲ期。另外，該研究中81 例患者，29 例檢出1q21 擴增、26 例檢出RB1 缺失、18 例檢出D13S319 缺失、25 例檢出IgH 重排、6 例檢出P53 缺失， 大部分患者合并FISH 異常， 其中部分患者合并以上多種FISH異常。魏煒[13]研究中報道，合并以上FISH 異常的患者中位PFS、OS 明顯短于FISH 全陰性的患者。 老年MM 擁有老年自身及疾病本身等多種預后不良因素， 如何為老年人制定適宜的化療方案非常困難。

在淋巴瘤[14]、急性白血病[15]及實體瘤[2]老年患者中CGA 體系應用已經得到證實其對預后有很好的指導意義。 在該研究中，CGA 體系適合組、不適合組、虛弱組的2 年OS 率分別是82.4%、81.0%、34.9%；2 年PFS 率分別是52.9%、42.9%、16.3%。 適合組和不適合組的2 年PFS 率、2 年OS 率明顯優于虛弱組（P＜0.05）。 國外也有相似報道，Palumbo 等[3]對869 例新診斷的MM 患者根據CGA 體系分為健康組、 一般健康組和衰弱組，3 年OS 率分別是84 %、76 %、57 %。另外Engelhardt 等[16]對125 例老年MM 患者進行CGA 體系分組，健康組、一般健康組和衰弱組的3 年OS 率分別是91%、77%和47%。 可見CGA 體系對預后有一定的指導意義。

在不良反應方面，該研究發現，除神經系統外，不適合組和虛弱組的不良反應發生率明顯高于適合組。Palumbo 等[3]研究中也報道，CGA 體系分組的健康組、一般健康組、 衰弱組的1 年內不良反應累計發生率分別為22.2%、26.4%、34.0%， 其衰弱組的不良發生率明顯高于其他兩組。 Larocca 等[4]對1 例82 歲老年MM 患者通過動態CGA 體系評分改變化療方案， 最終療效達到完全緩解（CR），其不良反應除了腹瀉和血糖升高外，其余均為1 級，明顯降低化療不良反應。 因此，通過CGA體系來調整化療方案從而減少不良反應對老年MM 是可行的。

CGA 體系對老年性MM 患者的預后有一定指導價值，根據CGA 體系來調整化療方案是可行的，未來開展相關的前瞻性研究非常重要。 前瞻性研究中希望不僅包括年齡、體能狀態以及合并癥，將智能精神狀態、營養評估、 老年抑郁量表等納入研究更能全面評估老年患者狀態， 從而制定更適宜的方案， 減少化療不良反應、改善生活質量、延長生存時間。

綜上所述，該研究CGA 體系對老年MM 患者的治療反應、不良反應及遠期生存方面均有指導價值。