中國(guó)ST 段抬高型心肌梗死患者溶栓治療的院內(nèi)結(jié)局事件分析

吳超，張曉玉，于梅，高曉津，楊進(jìn)剛，許海燕，吳元，宋雷，喬樹(shù)賓，胡奉環(huán)，李衛(wèi)，趙延延，金辰，楊躍進(jìn)，代表中國(guó)急性心肌梗死注冊(cè)登記研究組

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）具有較高的致殘率和致死率，其病理生理過(guò)程決定了縮短心肌總?cè)毖獣r(shí)間、盡早達(dá)到有效心肌再灌注是STEMI救治的核心[1]。直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PPCI）被認(rèn)為是早期開(kāi)通梗死血管的優(yōu)選方法[1-3]，但其開(kāi)展受就診醫(yī)院的醫(yī)療條件、地理位置及技術(shù)能力的限制，難以在我國(guó)眾多基層醫(yī)院推廣[4-5]。目前國(guó)內(nèi)外指南均認(rèn)為，溶栓治療具有快速、簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，若首次醫(yī)療接觸（FMC）至經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）開(kāi)通梗死相關(guān)血管（IRA）≥120 min，則應(yīng)在FMC 后10～30 min 內(nèi)行靜脈內(nèi)溶栓治療[1-5]。

在溶栓藥物的選擇方面，目前指南推薦首選特異性纖溶酶原激活劑，如重組人組織型纖溶酶原激活物阿替普酶（rt-PA）和重組人纖溶酶原激活劑瑞替普酶（r-PA）[1-3]。然而China-PEACE 研究發(fā)現(xiàn)，2001～2010 年，我國(guó)不具備PCI 條件的醫(yī)院中90.2%的溶栓患者仍在使用尿激酶[6]。到目前為止，我國(guó)STEMI 患者的溶栓治療現(xiàn)狀以及不同溶栓藥物的血管再通率和安全性尚不明確，需要大樣本的研究來(lái)證實(shí)。

中國(guó)急性心肌梗死（CAMI）注冊(cè)研究是一項(xiàng)大規(guī)模、前瞻性、多中心、開(kāi)放的臨床注冊(cè)研究[7]。本研究擬對(duì)其中STEMI 患者溶栓治療的現(xiàn)狀以及不同溶栓藥物在住院期間有效性及安全性進(jìn)行評(píng)估，從而為我國(guó)STEMI 患者的溶栓治療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究數(shù)據(jù)均來(lái)自CAMI 注冊(cè)研究。2013 年1 月1 日至2014 年9 月30 日，CAMI 注冊(cè)登記研究連續(xù)入選STEMI 患者18 381 例，其中1 743 例患者接受溶栓治療，本研究回顧性納入其中分別接受尿激酶、rt-PA、r-PA 溶栓治療的STEMI 患者共1 691 例，并依此分為尿激酶組、rt-PA 組和r-PA 組。CAMI 注冊(cè)登記研究已通過(guò)國(guó)家心血病中心、阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)的書(shū)面批準(zhǔn)。

1.2 終點(diǎn)事件及相關(guān)定義

治療有效性終點(diǎn)：包括臨床判斷溶栓成功、住院期間全因死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中。其中臨床判斷溶栓成功定義為：（1）心電圖抬高的ST 段于溶栓2 h 內(nèi)回降＞50%；（2）胸痛程度于溶栓2 h 內(nèi)緩解一半以上；（3）溶栓2 h 內(nèi)出現(xiàn)再灌注性心律失常；（4）血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）峰值提前出現(xiàn)在發(fā)病14 h 內(nèi)。

治療安全性終點(diǎn)：包括總出血事件、致死性出血事件。總出血事件的定義：記錄在病歷中的可疑或已證實(shí)的出血，需要就醫(yī)或醫(yī)療關(guān)注的出血，可以是以下任一項(xiàng)相關(guān)：（1）血紅蛋白下降≥ 3 g/L；（2）輸全血或濃縮紅細(xì)胞；（3）出血部位的干預(yù)或手術(shù)以逆轉(zhuǎn)/停止或糾正出血（如外科手術(shù)夾閉或?qū)ふ页鲅c(diǎn)，球囊成形術(shù)封住撕裂的動(dòng)脈，消化道出血的內(nèi)窺鏡電凝止血）；（4）需要止血治療。致死性出血的定義：導(dǎo)致患者死亡的直接原因?yàn)槟X出血或其他部位大出血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.4 進(jìn)行分析。連續(xù)性變量使用Kolmogorov-Smirnov 進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)變量采用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic 多元回歸模型尋找與治療有效性及安全性終點(diǎn)的相關(guān)變量。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者基線臨床資料（表1）：納入的1 691 例STEMI 患者中，662 例（39.1%）接受尿激酶治療，276 例（16.3%）接受rt-PA 治療，753例（44.5%）接受r-PA 治療。尿激酶組患者與rt-PA 組、r-PA 組相比多來(lái)自二級(jí)醫(yī)院，入院 N末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）中位數(shù)水平最高，P均<0.05。rt-PA 組患者相對(duì)于尿激酶組與r-PA 組患者，合并危險(xiǎn)因素（高脂血癥、吸煙、飲酒）的比例及入院CK-MB 中位數(shù)水平最高，P均<0.05。

表1 三組患者基線臨床資料[例(%)]

三組患者住院期間治療情況（表2）：溶栓藥物劑量在尿激酶組為150（150，150）mU，在rt-PA 組 為100（50，100）mg，在r-PA 組 為36（36，36）mg。三組患者93.0%以上均接受了阿司匹林、氯吡格雷治療。rt-PA 組接受普通肝素、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療比例較其他兩組均高（P<0.001），接受低分子肝素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療比例最低，P均<0.001。入選的1 691 例患者中，僅471 例（27.9%）于發(fā)病后3 h 內(nèi)接受溶栓治療，僅153 例（9.0%）于溶栓后24 h 內(nèi)接受冠狀動(dòng)脈造影檢查。

表2 三組患者住院期間治療情況[例(%)]

院內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生情況（表3）：總體1 691例STEMI 患者中，臨床判斷溶栓成功共1 329 例（78.6%），死亡130 例（7.7%），再發(fā)心肌梗死12例（0.7%），腦卒中15 例（0.9%），出血62 例（3.7%），致死性出血5 例（0.3%）。其中，尿激酶組臨床判斷溶栓成功率低于rt-PA 組及r-PA 組（69.2% vs.83.0% vs.85.3%，P<0.001），但出血事件發(fā)生率亦為最低（0.9% vs.2.9% vs.6.4%，P<0.001）。三組患者之間致死性出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。亞組分析中，尿激酶組、rt-PA 組、r-PA組分別有174 例（26.3%）、65 例（23.6%）、232 例（30.8%）于發(fā)病3 h 內(nèi)接受溶栓治療。不論溶栓距發(fā)病時(shí)間≤3 h 或＞3 h，r-PA 組臨床判斷溶栓成功率均為最高，尿激酶組最低，P均<0.001；對(duì)于出血事件而言，若溶栓距發(fā)病時(shí)間≤3 h 則三組間院內(nèi)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；當(dāng)該時(shí)間＞3 h，r-PA 組發(fā)生率最高，尿激酶組最低（P<0.001）。

表3 三組患者溶栓成功率及住院期間終點(diǎn)事件的比較[例(%)]

Logistic 多因素回歸分析（表4、5）：臨床判斷溶栓成功方面，rt-PA（OR=2.05，95%CI：1.42～2.95，P<0.001）、r-PA（OR=2.38，95%CI：1.82～3.12，P<0.001）效果優(yōu)于尿激酶，男性優(yōu)于女性（OR=1.46，95%CI：1.07～2.00，P=0.018）；出血事件方面，使用rt-PA（OR=3.38，95%CI：1.08～10.55，P=0.036）、r-PA（OR=8.77，95%CI：3.56～21.60，P<0.001）較使用尿激酶而言出血風(fēng)險(xiǎn)更高。此外使用低分子肝素以及入院Killip 心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)的患者，院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，而使用PPI 患者院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。

表4 患者臨床判斷溶栓后冠狀動(dòng)脈再通Logistic 多因素回歸分析

表5 患者院內(nèi)總出血事件Logistic 多因素回歸分析

3 討論

盡早開(kāi)通梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈、盡可能挽救瀕臨壞死心肌是改善STEMI 患者預(yù)后的關(guān)鍵。近年來(lái)，歐美與我國(guó)陸續(xù)發(fā)布的STEMI 管理指南均強(qiáng)調(diào)了溶栓治療可明確提高無(wú)法早期行PCI 的STEMI 患者的生存預(yù)后[1-3]。

目前，臨床上用于溶栓治療的藥物種類繁多，主要分為兩大類：一類是非特異性纖溶酶原激活劑，以尿激酶為主要代表；另一類是特異性纖溶酶原激活劑，以rt-PA 和r-PA 為主要代表。我國(guó)最新溶栓藥物指南認(rèn)為尿激酶血管再通率低于特異性纖溶酶原激活劑且并發(fā)癥發(fā)生率高，因此推薦基層醫(yī)院首選特異性纖溶酶原激活劑[4]。然而，上世紀(jì)80、90年代有小規(guī)模臨床研究表明，尿激酶與rt-PA 相比，雖然梗死相關(guān)血管再通率低于后者，但在院內(nèi)主要終點(diǎn)事件及出血相關(guān)并發(fā)癥方面，二者無(wú)顯著差異[8-11]。而r-PA 因其對(duì)血凝塊穿透力更強(qiáng)，被廣泛認(rèn)為溶栓能力較rt-PA 更具優(yōu)勢(shì)，但目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均未證實(shí)其在短期死亡率等硬終點(diǎn)事件及出血并發(fā)癥方面優(yōu)于rt-PA[12-16]。

本研究中，尿激酶組患者的梗死相關(guān)血管臨床判斷再通率為69.5%，此結(jié)果與1997 年我國(guó)關(guān)于尿激酶治療急性心肌梗死的大規(guī)模溶栓試驗(yàn)結(jié)果（73.5%）相近[17]，高于劉馨允[18]等研究結(jié)果（51.5%），這可能與本研究中采用溶栓后120 min 內(nèi)ST 段回落而非60～90 min 有關(guān)。而r-PA 組患者梗死相關(guān)動(dòng)脈再通率為85.3%，與2016 年國(guó)內(nèi)發(fā)布的r-PA 治療STEMI 多中心臨床試驗(yàn)分析結(jié)果（89.3%）相近[19]。值得注意的是，雖然三組患者臨床判斷溶栓成功率有所不同，但在住院期間全因死亡、再發(fā)心肌梗死、腦卒中等“硬終點(diǎn)”事件方面相比無(wú)明顯差異，原因可能為：（1）臨床判斷溶栓再通與冠狀動(dòng)脈造影判斷溶栓再通間存在差異，前者無(wú)法完全反映解剖學(xué)層次上的冠狀動(dòng)脈再通；（2）較高的溶栓再通率所帶來(lái)的生存獲益可能主要反映在長(zhǎng)期預(yù)后方面，院內(nèi)結(jié)局差異不大。

出血是溶栓藥物最主要的安全性指標(biāo)。早在1989 年，Erlemeier 等[9]在一項(xiàng)入選232 例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，就溶栓后出血相關(guān)并發(fā)癥方面，尿激酶與rt-PA 相比無(wú)明顯差異。William 等[20]也認(rèn)為，盡管尿激酶潛在致出血風(fēng)險(xiǎn)較高，但同期大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果未能顯示尿激酶和rt-PA 在出血發(fā)生率方面的顯著差異。但上述研究年代久遠(yuǎn)，樣本量較小，其研究結(jié)果對(duì)目前溶栓治療的借鑒意義有限。本研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶、rt-PA與r-PA 的臨床再通率均接近或超過(guò)70%，溶栓總體出血發(fā)生率<4%、致死性出血發(fā)生率約為0.3%。因此，三種溶栓藥物再灌注治療效果及安全性均較好。rt-PA 組、r-PA 組患者的溶栓再通率顯著高于尿激酶組，但院內(nèi)總出血事件發(fā)生率亦高于后者，且特異性纖溶酶原激活劑為其院內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這一結(jié)果提示雖然特異性溶栓藥物溶栓再通率較高，但其所引起的院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)也較高。因此，溶栓治療前應(yīng)同時(shí)權(quán)衡溶栓藥物的再灌注治療效果和出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，回歸分析提示使用低分子肝素及Killip 心功能分級(jí)較高（≥Ⅱ級(jí)）的患者，院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較低。而使用PPI 患者院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高，考慮可能與這部分患者合并更多高危出血因素有關(guān)。

毋庸置疑，溶栓效果有明確時(shí)間依賴性。本研究按照溶栓距發(fā)病時(shí)間將患者分為≤3 h 與>3 h 進(jìn)行亞組分析。在溶栓距發(fā)病時(shí)間≤3 h，r-PA 組臨床判斷溶栓成功率為91.4%，出血風(fēng)險(xiǎn)雖有增加趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若溶栓距發(fā)病時(shí)間>3 h，r-PA 組溶栓成功率仍最佳，但出血風(fēng)險(xiǎn)較另外兩組而言有所增加。由此可見(jiàn)，在≤3 h 就診的患者中，r-PA 是最佳的溶栓選擇；而在>3 h 就診的患者中，則需綜合考量溶栓效果和出血風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)《2019 年中國(guó)成人急性ST 段抬高型心肌梗死醫(yī)療質(zhì)量控制報(bào)告》指出，我國(guó)在溶栓藥物的選擇上，r-PA 占比已升至56.6%[21]，但仍低于2011 年英國(guó)r-PA、替奈普酶等第三代溶栓藥物所占比例（71.3%）[22]。尿激酶臨床判斷的溶栓再通率雖最低，但也接近70%，并且出血發(fā)生率在三組中亦為最低。因此，若無(wú)法獲得或經(jīng)濟(jì)條件無(wú)法負(fù)擔(dān)特異性纖溶酶原激活劑，尿激酶可作為備用選擇。

本研究還發(fā)現(xiàn)，溶栓距發(fā)病時(shí)間≤3 h 的患者比例僅為27.9%，而同期（2014 年）美國(guó)STEMI 患者30 min 內(nèi)溶栓比例高達(dá)54%[23]，表明我國(guó)STEMI患者的溶栓治療院前延遲現(xiàn)象仍然十分嚴(yán)重，同時(shí)鑒于近年我國(guó)急性心肌梗死發(fā)病率及病死率持續(xù)升高且農(nóng)村等欠發(fā)達(dá)地區(qū)死亡率持續(xù)高于城市[24]，國(guó)內(nèi)仍需進(jìn)一步加強(qiáng)心肌梗死相關(guān)的知識(shí)宣傳、促進(jìn)患者盡早就診，盡可能縮短再灌注治療延遲時(shí)間。

綜上所述，對(duì)于我國(guó)STEMI 患者治療而言，尿激酶、rt-PA、r-PA 三種溶栓藥物均有較好的再灌注治療效果，且安全性較好。與尿激酶相比，后二者溶栓成功率更高，但院內(nèi)出血事件也較多。值得注意的是，本研究采用臨床指標(biāo)判斷溶栓效果，故再通效果判斷可能與冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果存在差異；此外僅就住院期間療效和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，后續(xù)仍需對(duì)三組患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，比較三種溶栓藥物對(duì)STEMI 患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響，從而更好地為我國(guó)STEMI 患者行溶栓治療提供依據(jù)。此外，加強(qiáng)健康教育，改善院前延遲，進(jìn)一步優(yōu)化再灌注治療流程，改善STEMI 患者預(yù)后，是我國(guó)亟待解決的問(wèn)題。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突