燈盞花乙素通過調(diào)節(jié)PKA信號(hào)傳導(dǎo)抑制巨噬細(xì)胞中的caspase-11激活和細(xì)胞焦亡

炎性caspase-11感知并被細(xì)胞內(nèi)脂多糖(LPS)激活，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，在防御細(xì)菌感染中起關(guān)鍵作用，而其在致病環(huán)境下的過度激活可能導(dǎo)致各種炎癥性疾病。然而，很少有已知的藥物可以控制caspase-11的激活。

來自暨南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的歐陽東云團(tuán)隊(duì)報(bào)道了燈盞花乙素的抗巨噬細(xì)胞活性，燈盞花乙素是燈盞細(xì)辛中的一種黃酮類化合物，在巨噬細(xì)胞中作為caspase-11激活的抑制劑。燈盞花乙素劑量依賴性地抑制LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)caspase-11p26的釋放(提示caspase-11的激活)和gasdermin D(GSDMD-NT)N末端片段的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)胞焦亡減少。它還抑制了非經(jīng)典核苷酸結(jié)合寡聚域類受體家族含吡啶域3(NLRP3)炎癥體的激活，表現(xiàn)在減少了凋亡相關(guān)的含CARD(ASC)斑點(diǎn)狀蛋白的形成，減少了白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和caspase-1p10的分泌，而NLRP3特異性抑制劑MCC950只抑制了IL-1β和caspase-1p10的釋放和ASC斑點(diǎn)的形成，而沒有抑制細(xì)胞焦亡。燈盞花乙素還抑制了LPS誘導(dǎo)的caspase-11激活和缺乏ASC表達(dá)的RAW 264.7細(xì)胞的焦化現(xiàn)象。此外，燈盞花乙素處理增加了caspase-11在蛋白激酶A(PKA)特異性位點(diǎn)的Ser/Thr磷酸化，其對caspase-11激活的抑制作用被PKA抑制劑H89或腺苷酸環(huán)化酶抑制劑MDL12330A大部分廢除。

該團(tuán)隊(duì)證明了燈盞花乙素至少部分通過調(diào)節(jié)PKA信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞中caspase-11的活化和細(xì)胞焦亡。鑒于caspase-11誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用，但很少發(fā)現(xiàn)caspase-11抑制劑，燈盞花乙素代表了進(jìn)一步研究和開發(fā)針對細(xì)菌性膿毒癥相關(guān)疾病的藥物的有用候選者。