小檗堿通過抑制 CSN5的脫泛素活性，減少腫瘤細胞 PD-L1的表達，促進抗腫瘤免疫

小檗堿通過抑制非小細胞肺癌中 COP9信號轉導體5(CSN5)的脫泛素活性，減少細胞程序性死亡配體1(PD-L1)的表達，促進抗腫瘤免疫。該項成果由中國醫學科學院北京協和醫學院生物技術研究所劉洋團隊完成，發表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志上。

程序性細胞死亡-1(PD-1)/PD-L1阻斷療法已成為癌癥免疫療法的一個主要支柱。與抗體靶向相比，目前迫切需要具有良好藥代動力學的小分子檢查點抑制劑。劉洋等人從一組中藥化學單體中發現了小檗堿(BBR)，一種被證實的抗炎藥物，作為PD-L1的負向調節劑。BBR通過降低癌細胞中的PD-L1水平，增強了腫瘤細胞對共同培養的T細胞的敏感性。此外，BBR通過增強腫瘤浸潤性T細胞免疫和減弱免疫抑制性骨髓源性抑制細胞(MDSCs)和調節性T細胞(Tregs)的激活，在Lewis腫瘤異種移植小鼠中發揮了其抗腫瘤作用。BBR通過泛素(Ub)/蛋白酶體依賴性途徑觸發了PD-L1的降解。值得注意的是，BBR選擇性地與CSN5的谷氨酸76結合，并通過其去泛素化活性抑制PD-1/PD-L1軸，導致PD-L1的泛素化和降解。該團隊揭示了BBR以前未被認識的抗腫瘤機制，表明BBR通過促進抗腫瘤T細胞免疫而發揮免疫調節劑的作用，為BBR作為破壞PD-L1介導的免疫抑制的小分子抑制劑的潛在應用提供了理論依據。