白楊素作為DGKα/FAK相互作用的新型抑制劑可抑制食管鱗狀細(xì)胞癌的惡性轉(zhuǎn)移

食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，在中國發(fā)病率較高。盡管鉑類或其他細(xì)胞毒性藥物化療的最新進(jìn)展對(duì)ESCC患者的治療效果產(chǎn)生了一定的改善，但由于對(duì)ESCC細(xì)胞復(fù)雜的分子機(jī)制了解有限，缺乏更有效的治療方法，5年的總體存活率仍然很低。粘著斑激酶(Focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)是由PTK2編碼的胞漿非受體酪氨酸激酶，在多種腫瘤中表達(dá)失調(diào)，與臨床預(yù)后不良相關(guān)，尤其是在ESCC。FAK促進(jìn)ESCC細(xì)胞的增殖、存活、侵襲和干細(xì)胞化，抑制FAK活性對(duì)ESCC細(xì)胞產(chǎn)生有益的作用。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)是蛋白質(zhì)高親和力結(jié)合的必要條件，有助于探索腫瘤治療中的特異性抑制劑。

來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院與研究所的詹啟敏團(tuán)隊(duì)對(duì)一種來自藍(lán)花西番蓮的天然黃酮類化合物--白楊素進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)ESCC細(xì)胞的惡性進(jìn)展有極好的抑制作用。在前期研究發(fā)現(xiàn)，致癌蛋白雙酰甘油激酶α(DGKα)與FAK FERM結(jié)構(gòu)域相互作用，構(gòu)建DGKα/FAK復(fù)合物，并誘導(dǎo)ESCC細(xì)胞5中FAK Tyr397位點(diǎn)的磷酸化。因此，證明DGKα/FAK復(fù)合物是否可作為藥物性質(zhì)的PPI對(duì)ESCC治療藥物的開發(fā)具有重要意義。在本研究中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)白楊素在體內(nèi)外均能顯著阻斷DGKΑ/FAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)體，抑制FAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和ESCC細(xì)胞的惡性進(jìn)程，而對(duì)正常細(xì)胞無毒性作用。分子驗(yàn)證特別表明，DGKα催化域的Asp435位點(diǎn)參與了白楊素介導(dǎo)的DGKΑ/FAK復(fù)合物組裝的抑制。該研究首次將DGKα/FAK復(fù)合物作為白楊素的靶點(diǎn)，深入了解了白楊素抗癌作用的分子機(jī)制，為天然產(chǎn)物衍生的FAK相關(guān)蛋白復(fù)合物小分子抑制劑的開發(fā)提供了新的方向。