鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑在2型糖尿病治療中的研究進展

張雅靜

(天津醫科大學朱憲彝紀念醫院代謝病科，天津市內分泌研究所，國家衛健委激素與發育重點實驗室，天津市代謝性疾病重點實驗室，天津 300134)

糖尿病目前已經成為威脅人類健康最主要的非傳染性疾病[1]，預防和控制糖尿病并發癥發生至關重要，而藥物治療是目前主要的手段之一。胰島素抵抗和胰島素分泌相對不足是2型糖尿病(T2DM)主要病理生理基礎，目前臨床常用的降糖藥物有：磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類、糖苷酶抑制劑、DPP-4酶抑制劑、胰島素。2017年中國糖尿病防治指南提出[2]：T2DM降糖不能僅僅關注降糖治療，還要注重降糖以外的綜合管理，包括心血管獲益、腎臟保護、減重、改善胰島素抵抗、改善血脂譜，而傳統的降糖藥物存在著諸多局限，因此，近年來，一種新型降糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)受到了廣泛關注。本文就SGLT-2i在2型糖尿病治療中的臨床研究進展進行綜述，為臨床用藥提供參考依據。

1 SGLT-2i的降糖機制

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(SGLT)負責葡萄糖重吸收，有SGLT1和SGLT2兩種，其中SGLT1主要在腸道上皮細胞表達，是腸道吸收葡萄糖和半乳糖的轉運體，對于腎近曲小管葡萄糖的重吸收作用甚微。SGLT2主要表達于近端腎小管，正常情況下，腎臟每天濾過約160～180 g葡萄糖，濾過的葡萄糖被全部重吸收，SGLT-2i通過選擇性地抑制位于腎臟近曲小管的SGLT2，能夠阻斷大約90%葡萄糖的重吸收[3]，增加尿糖排泄，從而發揮降糖作用。

目前，臨床上應用的SGLT-2i類降糖藥物主要有達格列凈(Dapagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)、恩格列凈((Empagliflozin)[4]，此類降糖藥物作用機制不促進胰島β細胞分泌胰島素，而且不增加低血糖發生風險[5]，降糖作用機制獨立于胰島素抵抗發揮作用，雖然不直接保護胰島β細胞功能，但通過降低血糖可以達到解除高糖毒性，其滲透性利尿作用導致的熱量丟失有助于減輕體重[6]，進一步緩解胰島素抵抗，而達到改善胰島功能的作用[7-9]。

2 SGLT-2i抑制劑的降糖療效

由于SGLT-2i的作用靶點主要為近端腎小管，SGLT-2i與其他類型降糖藥物都可聯合使用。近年來，大量文獻[10-15]報道，無論是單藥降糖治療還是與二甲雙胍、噻唑烷二酮類降糖藥、DPP-4抑制劑、磺脲類降糖藥或胰島素聯合使用，均能明顯降低糖尿病患者血糖水平，提高HbA1c達標率。

一項臨床薈萃分析[16]結果表明，SGLT-2i單藥治療可以降低HbA1c水平達0.37%～1.16%，而在與二甲雙胍的聯合治療的患者都具有良好的耐受性和安全性，且降糖效果顯著，所有聯用SGLT-2i降糖治療的患者在達到HbAlc<7%比例均優于安慰劑對照組。有研究[17]表明，吡格列酮口服降糖控制欠佳的患者，聯合恩格列凈10 mg或20 mg治療后，與基線相比HbA1c分別下降了0.6%和0.7%，HbA1c的達標率分別為23.8%和30.0%。另有研究[18]顯示，初發2型糖尿病患者分別隨機使用西格列汀100 mg·d-1單藥治療或恩格列凈10 mg·d-1單藥治療，恩格列凈25 mg·d-1組的HbAlc降幅明顯優于西格列汀組。RIDDERSTR?LE等[19]對二甲雙胍單藥治療后血糖仍然控制不欠佳的2型糖尿病患者，分別隨機給予聯合恩格列凈25 mg·d-1或格列美脲1～4 mg·d-1治療觀察104周后，結果表明，在減少低血糖風險的同時，接受恩格列凈治療組HbAlc的下降幅度大于格列美脲組(P<0.05)。陳曉蕾等[20]將胰島素治療不佳的T2DM患者聯合達格列凈后發現，胰島素聯合達格列凈降糖治療后能有效控制T2DM的血糖達標，并且縮短達標時間，節約胰島素使用劑量。

此外，還有其他研究[21]同樣表明，無論是SGLT-2i單藥治療還是聯合其他降糖藥物均可有效控制HbA1c達標。

3 SGLT-2i降糖以外的獲益

SGLT-2i除降糖作用以外，還包括改善胰島β細胞功能、改善血脂譜、減少氧化應激等，這些都對糖尿病心腎保護、減重、降壓、降脂等遠期預后帶來很大獲益。

3.1 心臟保護作用

我國2型糖尿病患者以老年患者居多，糖尿病是冠心病發病的高危因素，糖尿病患者冠心病的發病率是正常人的2～4倍，高齡的2型糖尿病患者較非糖尿病患者更易發生心力衰竭[22]。理論上，SGLT-2i可以通過降糖作用進一步降低糖基化蛋白水平，改善心肌重構，限制己糖胺通路的激活，進而改善心肌細胞鈣信號和有氧代謝[23-24]。目前，大量循證醫學研究也同樣證實，SGLT-2i對于心血管具有一定的保護作用。2015年，ZINMAN等[25]進行的EMPA-REG OUTCOME研究，第一次證實SGLT-2i類藥物可以降低臨床心血管終點事件的發生率。高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化、肥胖、高尿酸血癥均是糖尿病患者發生心力衰竭的重要危險因素，均可增加心力衰竭的風險，或是互為促進，加速心力衰竭的發生、發展。SGLT-2i可通過調控血壓、血脂、尿酸，降低心衰發生率，KOSIBOROD等[26-27]的研究同樣證實，SGLT-2i能夠降低患者心衰住院率、病死率以及復合終點事件的發生，進一步為SGLT-2i帶來的心臟獲益提供了有力的證據。

3.2 腎臟保護作用

糖尿病腎病(DKD)是糖尿病最嚴重的慢性并發癥之一，是導致終末期腎病(ESRD)的主要原因[28]。糖尿病腎病發病機制復雜，包括糖脂代謝紊亂、氧化應激、血流動力學改變、炎癥等多種因素共同作用的結果[29-30]。目前，針對糖尿病腎病的有效治療主要是通過調控血糖、血壓、血脂等危險因素達標，以及使用腎素-血管緊張素系統阻滯劑降低尿蛋白和延緩腎功能惡化，SGLT-2i可能通過降糖、緩解腎高濾過狀態、降低蛋白尿、氧化應激和減輕慢性炎癥等作用，而達到腎臟保護作用。并且EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI58這3個大型臨床試驗[31-33]結果均表明，SGLT-2i在降糖的同時，確實降低了腎臟復合終點的發生，實現了腎臟的保護作用。EMPA-REG試驗[34]研究顯示，在使用恩格列凈組的4091例2型糖尿病患者中有459例進展至大量蛋白尿(11.2%)，2033例安慰劑對照組中有330例進展至大量蛋白尿(16.2%)；與安慰劑組相比，恩格列凈組使患者進展至大量蛋白尿的相對風險度降低了38%(P<0.05)。

3.3 減輕體重

超重、肥胖是胰島素抵抗和2型糖尿病發生的病理、生理基礎，目前，已有多項研究[35-37]證實，SGLT-2i在降糖的同時具有減輕體重的作用。其減重機制可能與滲透性利尿，尿糖排除增多，使得多余熱量排出體外，產生減輕體重效應。此外，SGLT-2i還可以通過解除高糖毒性、增加外周組織胰島素敏感性，減少炎癥因子分泌等作用，減輕胰島素抵抗，減少外源性胰島素使用量，也有助于體重減輕。BOLINDER等[38]運用雙能X線掃描顯示，SGLT-2i導致的體重下降的75%均來自脂肪組織，核磁共振掃描顯示，腹部皮下脂肪和內臟脂肪均顯著降低。因其可以減少身體脂肪含量(內臟和皮下)，進一步減少炎癥因子釋放，形成良性循環促進作用，可進一步降低胰島素抵抗、2型糖尿病及冠心病發生的風險[39]。

3.4 抑制脂代謝紊亂

脂質代謝紊亂是T2DM發生的主要病理生理改變主要之一，其血脂譜以血清甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低為主要特征，是動脈粥樣硬化的重要危險因素[40]，而低密度脂蛋白膽調節固醇(LDL-C)由于易于被氧化修飾，容易通過血管內皮，一直以來被認為更具有形成對動脈粥樣硬化斑塊的風險。有研究[41]證實，SGLT-2i對脂質代謝紊亂具有抑制作用，該藥物可以降低TG，但是輕度升高LDL、HDL。分析其降低TG的機理可能是通過滲透性利尿，促進熱量排除，增加對極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)的清除，并減少肝臟的游離脂肪酸，從而降低TG的生成。SGLT-2i可能由于促進肝臟脂肪酸氧化增強導致LDL、HDL升高，這種輕度升高，尚未見影響糖尿病患者的心臟獲益。

3.5 降壓作用

SGLT-2i通過滲透性利尿以及促進尿液排出而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統而發揮降壓作用[42-44]，進一步減輕心臟后負荷，降低心肌耗氧量，是合并冠心病患者心臟獲益。EMPA-REG OUTCOME研究[25]證實，收縮壓每降低2 mmHg可使冠心病死亡風險降低7%，使卒中死亡風險降低10%。

3.6 其他作用

除上述作用，SGLT-2i的額外獲益還包括改善胰島β細胞功能、抗氧化應激、降低血尿酸等[45]，SGLT2i在直接降低血糖的基礎上，通過解除高糖毒性、增加骨骼肌的胰島素敏感性、改善血脂異常、抗炎、抗氧化應激等多種機制改善T2DM患者胰島素抵抗，可以使得糖尿病患者遠期獲益。血清尿酸水平是糖尿病腎病進展的重要預測因子，尿酸可能通過促進腎臟炎癥以及改變腎小球血流動力學、尿酸結晶形成腎結石而造成腎臟的損傷。SGLT-2i在促進尿糖排泄的同時，抑制集合管尿酸重吸收，使得尿酸排泄增加，降低血尿酸水平，使糖尿病腎病患者獲益。

4 SGLT-2i的不良反應

目前，臨床上使用SGLT-2i常見的不良反應有酮癥、泌尿生殖系統的感染、低血糖、骨折、下肢截肢等。SGLT-2i導致的酮癥酸中毒多為“血糖正常的酮癥酸中毒”，SGLT-2i能夠促進能量代謝底物從碳水化合物轉為脂質，同時減少胰島素分泌、增加胰高血糖素釋放，進而促進酮體的產生。而SGLT-2i增加尿糖排泄而導致泌尿生殖系感染多與局部葡萄糖濃度增加有關[46]，高糖環境為細菌和真菌生長提供了很好的生存環境，因此，使用SGLT-2i的糖尿病患者，尿生殖道感染概率增加。骨折、下肢截肢是否與SGLT-2i有關，目前尚無明確定論，大部分研究認為SGLT-2i導致骨折與低血容量、體位性低血壓、糖尿病神經病變等因素有關，而非以骨代謝物、骨密度及骨折率為主要觀察終點，所以目前SGLT-2i是否造成骨折、下肢截肢相關證據尚顯不足。

5 總結與展望

SGLT-2i是一種降糖機制獨特的新型降糖藥物，這種藥物的降糖作用與體內葡萄糖濃度和腎小球濾過率相關，治療過程中低血糖的風險較低，在降糖之外還可以使患者獲得包括心腦血管、腎臟保護等降糖以外的獲益，常見的不良反應是酮癥、泌尿道生殖系統感染，因其臨床研究觀察期限尚短，故臨床使用需嚴格遵循適應證，適量飲水、保持小便通暢、監測血糖和酮體，規避不必要的副作用發生。