基于血濁理論探討Wilson病的辨治*

祝若瑜，王中琳，王新陸

（山東中醫藥大學，濟南 250355）

Wilson病也稱肝豆狀核變性（HLD），是一種由基因異常導致的銅轉運障礙疾病，可導致肝臟、腎臟、神經系統、血液系統等受損[1]。目前治療手段有限，尚不能完全治愈。筆者試從王新陸教授血濁理論探討Wilson病的發病機制，以充分認識銅毒血濁的性質及致病特點，為臨床辨治Wilson病提供新的思路和方法。

1 西醫對Wilson病的認識

Wilson病是一種常染色體隱性遺傳疾病，在世界范圍內的患病率約為1例/30 000例活產[2]，在中國漢族人群中，Wilson病的患病率大約是5.87/100 000[3]。

Wilson病是一種銅轉運障礙疾病，由P型銅轉運ATP酶（ATP7B）基因突變所致[4]，該基因位于人染色體13q14.3，主要在肝細胞內表達，負責胞內銅轉運蛋白ATP7B的編碼。ATP7B使銅原子與原銅藍蛋白結合形成銅藍蛋白，并介導多余的銅通過胞吐作用排入膽汁，最終以糞銅的形式排出體外[5]。約50%的銅經膽汁排泄，剩余50%經其他胃腸道分泌物排泄，將銅排泄至胃腸道是調節銅穩態和防止銅中毒的主要途徑。ATP7B功能缺陷引起的銅離子跨膜轉運障礙使銅最先在肝細胞內蓄積，過量的銅與金屬硫蛋白結合，均勻分布于細胞質中。當蓄積的銅超出金屬硫蛋白的結合能力時，肝細胞中出現嚴重線粒體功能障礙，且脂質和DNA氧化損傷增強，蛋白質合成受到抑制，肝細胞開始出現凋亡或壞死[6-7]，導致銅被釋放入血。血清中游離銅濃度升高，隨血液循環在肝外組織沉積，銅介導的氧化應激反應開始造成其他組織和器官（主要是中樞神經系統）的損傷[8]，進而產生銅中毒的一系列癥狀。肝病、神經系統和精神癥狀是Wilson病的主要臨床表現。

目前西醫并沒有完全治愈Wilson病的方法，患者往往需要終生服藥。清除組織中已經沉積的銅并緩解其毒性和防止銅的再沉積是治療Wilson病患者體內銅過載的兩個主要治療手段。臨床上主要通過使用銅離子絡合劑達到清除銅的目的，最常使用的口服藥物是青霉胺。青霉胺可與銅螯合，使銅與蛋白質、肽類及細胞膜等和銅結合較弱的部位分離，并促使銅從尿液中排出。但部分具有神經系統癥狀的患者常不能耐受，會加重他們的神經系統癥狀，或引發新的神經系統癥狀[9]，約30%的患者因此不能接受長期服藥治療?？诜蟿┖弯\鹽可阻止腸道對銅的吸收并促進排銅，防止銅在體內沉積，維持排銅效果。這些藥物能夠一定程度上改善Wilson病的癥狀和體征，但毒副作用較多，嚴重時可加劇Wilson病患者的肝損傷。

2 Wilson病的病因病機

2.1 先天不足，肝腎虧虛是發病的根本原因 《靈樞·天年》云：“黃帝問于岐伯曰：愿聞人之始生，何氣筑為基，何立而為楯……岐伯曰：以母為基，以父為楯?！薄毒霸廊珪ば貉a腎論》曰：“精合而形始成，此形即精也，精即形也?！比耸忌?，先成精，人之生長發育，五臟六腑的形成，皆依賴與生俱來的先天之精。先天之精稟受于父母，秘藏于腎，故曰腎乃先天之本，如《幼科發揮·腎所生病》中所言：“腎主虛，即胎稟不足之病也?！比粝忍熘蛔?，稟賦欠缺，則陰陽而合之后，不能榮養胚胎，以致臟腑之氣虛弱，易患先天疾病，當責之于腎。Wilson病由遺傳缺陷所致，先天稟賦不足，腎中精氣素虧，臟腑失于濡潤，泌別清濁、傳化糟粕失調，且“腎為胃關，開竅于二陰，所以二便之開閉，皆腎臟之所主”，自飲食攝入的銅既不隨膽汁排出，又不能從二便外泄，日漸積蓄于體內，成為銅毒?！案沃鄽?，泄于膽，聚而成精”，膽汁在肝臟生成，銅毒自出生即在體內累積，肝臟最先受累。銅毒內積于肝，毒害肝臟，使肝失疏泄，損傷肝血。加之肝腎同源，精血相生，腎精不足則肝血亦虛。日久則精不生血，血不養精，肌肉失于濡潤，陰不斂陽，肝風內動，出現肢體震顫，陣攣強直等癥狀。故先天不足，肝腎虧虛，氣血不足是Wilson病的發病之本。

與一般疾病早期多實證，日久正氣損傷，虛實夾雜不同，Wilson病初起以肝腎不足，氣血虧虛為主，銅毒久聚于體內，因虛致實，釀生濕熱、瘀血、痰濁，凝結阻滯為患，損傷諸臟，變生諸證。

2.2 銅毒內聚，釀生血濁是發病的關鍵因素 血濁是指血液受各種因素影響，失卻正常生理狀態，或因之而循行規律紊亂失司，從而擾亂臟腑氣機的病理現象，包括血的物質構成渾濁和由此所致血行紊亂失常兩個方面[10]。血液受體內外各種致病因素影響，失卻其清純狀態，從而產生血濁。其中，血液中滯留的有害代謝產物是影響血液清純狀態的主要因素?！陡裰掠嗾摗ご扔渍摗吩疲骸皟褐谔?，與母同體，得熱則俱熱，得寒則俱寒，病則俱病，安則俱安，濁則俱濁?！薄夺t林改錯·論痘非胎毒》言“兒在母腹，始因一點真精凝結成胎，以后生長臟腑肢體，全賴母血而成，胞胎內血中濁氣，降生后仍藏榮血之中”，是為血濁。人之生也，以父精母血相合而成，若先天之精血不清純，則陰陽而合之后，濁邪孕育于胞胎之中，待至胎兒降生，仍存于小兒稚陰稚陽之體及血脈之中，因而導致先天稟血濁而生。銅本為人體必需元素，皆因先天稟賦不足，臟腑氣機失調，外泄無門，滯留于體內，聚乃成銅毒濁邪，入血則污染血液，化為血濁。血液循行諸經，濡養臟腑，《景岳全書·血證》云：“故凡為七竅之靈，為四肢之用，為筋骨之和柔，為肌肉之豐盛，以至滋臟腑，安神魂，潤顏色，充營衛，津液得以通行，二陰得以調暢。凡形質所在，無非血之用也。”血衰則形萎，血敗則形壞，銅毒濁邪隨血行遍布全身，沉積于五臟六腑，擾亂臟腑功能，變生諸證。

Wilson病的諸多病變中，除卻肝病，腦髓受損最為明顯?！额愖C治裁·卷之三》曰：“腦為元神府，精髓之海，實記憶所憑也。”腦者人身之大主，為一身之宗，百神之會，人的靈機記性、精神活動即發自于此?！鹅`樞·營衛生會》曰：“血者，神氣也。”《靈樞·平人絕谷》云：“血脈合利，精神乃居?！毖侨梭w精神活動的主要物質基礎，腦為清竅，清者純，雜者鈍，腦髓雖由腎主，但惟有得到氣血的不斷充養，方能充分發揮濡養腦神的功能。血液污濁，無以化神，腦髓失養，濁血擾亂神明，髓減腦消，神機失用。加之病久銅毒沉積于腦，損傷腦絡，使人反應遲鈍，記憶漸消，言語失用?！爸T躁狂越，皆屬于火”，Wilson病往往累及多臟，證候復雜，若銅毒與痰火瘀血相合，氣滯血瘀，蒙蔽清竅，擾亂神明，則又可致神機錯亂，狂妄不寧，精神失常。

《丹溪心法·鼓脹》言：“今七情內傷，六淫外侵，飲食不節，房勞致虛，脾土之陰受傷，轉運之官失職，胃雖受谷，不運化，故陽自升，陰自降，而成天地不交之痞，清濁相混，隧道壅塞，郁而為熱，熱留為濕，濕熱相生，遂成脹滿?！敝T濕腫滿，皆屬于脾。脾主水液代謝，銅毒積于脾，脾土受傷，運化之職，釀生水濕痰濁，水停腹中，與瘀血互結，漸成鼓脹?！督饏T要略·黃疸病脈證并治》曰：“黃家所得，從濕得之?！睗駶嶂白铚谄⑽父文?，且肝為銅毒所害，疏泄失常，使膽液不循常道，隨血泛溢肌膚，發為黃疸?！毒霸廊珪髦忆洝づK象別論》云：“血者水谷之精也。源源而來，而實生化于脾?！逼楹筇熘荆瑲庋?，銅毒傷脾，生化無源，則氣血虧虛。《沈注金匱要略·卷十六》言：“人五臟六腑之血，全賴脾氣統攝?！薄督饏T翼·卷二》云：“睥統血，脾虛則不能攝血；脾化血，脾虛則不能運化，是皆血無所主，因而脫陷妄行?！逼⒉唤y血，血液溢于脈外，漸成瘀血。一些患者可出現溶血性貧血和維生素K治療無效的凝血障礙[11]。

2.3 血濁既是病理產物，也是致病因素 銅毒進入血液后，血液受到污染，破壞了其至清至純的狀態，釀生血濁?！端貑枴ばC原病式》中提到：“血氣者，人之神，不可不謹養。”血濁既成，必將導致血液的濡養、化神功能失常，進一步加劇氣機紊亂。濁為陰邪，其性黏滯，留伏脈道，滯澀不散，易阻礙氣機，而且會和痰、瘀、毒膠結相兼。作為繼發性致病因素，加重病理變化，使病機愈加復雜?！鹅`樞·陰陽清濁》中云：“清者其氣滑，濁者其氣澀。”血為氣之母，濁阻氣機，從而使氣機不暢。氣為血之帥，氣機受阻，則血行遲滯。津液的運行有賴于氣機的調暢，正如《景岳全書·痰飲》所云：“津液者血之余，行乎脈外，流通一身，如天之清露，若血濁氣濁，則凝聚而為痰?！毖獫崛站茫瑵嶙铓鉁?，津液正常循行受阻，水津失布，則停而為濕，聚而成痰。痰阻氣滯，血行不暢，又可積而成瘀。瘀血、痰飲、毒邪三者相互影響，形成惡性循環，血液不能自清，血濁愈重。如《脈因證治·癰疽》中云：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁?！薄堆C論·瘀血》中又云：“血積既久，亦能化為痰水?！睗?、痰、瘀三者相兼為病，互為因果，阻礙氣機，使病程纏綿，膠著難愈，甚至變證頻發。

3 Wilson病的治法

3.1 清化血濁是未病先防、既病防變的關鍵 欲治未病，化濁為先。Wilson病患者自出生后就開始出現銅蓄積，且銅代謝障礙會持續終生，隨著銅的不斷積累，患者將逐漸出現各種臨床表現。在患者因肝病或其他并發癥就診前，通常沒有明顯表現，僅存在無癥狀的生化異常和肝臟組織學改變。在未出現明顯癥狀，僅存在血液成分改變的時候，就應當將治療重心前移，未病先防，運用清化血濁之法，及時清除血中銅毒濁邪，促進銅的代謝，恢復并維持血液的至清至純狀態，預防其他病理產物生成和不可逆的臟器損傷，可在一定程度上阻截病程進展。

無證可辨，化濁為先。銅毒血濁致病隱匿，傷人體正氣于無形，在一些Wilson病患者中，肝病可能無癥狀地進展，有些因為家族成員患病進行家族篩查時才發現存在慢性活動性肝炎[12]，有些患者直至青春期才會出現肝硬化的多種并發癥或急性肝衰竭。傳統中醫辨證思路在治療Wilson病的無早期癥狀患者時，易受到舌脈如常、無證可辨的掣肘。但此時已發生了血濁的病理改變，只有先行化濁，方能先安未受邪之地，消弭疾病于無形之中。

既病防變，改善患者預后。肝臟是銅在體內蓄積的初始部位，是Wilson病患者最早出現病變的器官。早期可能僅表現為肝細胞脂肪變性，隨著疾病進展，銅在肝臟內大量蓄積，會出現明確的肝細胞壞死，最終發展為肝硬化。肝細胞被損害后，銅在肝外沉積，逐漸損傷其他器官。作為少數幾種可以有效治療的遺傳性疾病之一，Wilson病患者的預后與開始治療的早晚、能否長期維持治療密切相關。如不進行有效的治療，Wilson病通常會致命[13]，患者常死于肝硬化、急性肝衰竭或進行性神經系統疾病的并發癥。當患者出現神經系統癥狀后，中位生存時間大約為5年[14]。但接受并依從治療的Wilson病患者通?？色@得較好的預后，在沒有發生晚期肝病的患者中，期望壽命與健康人沒有較大差別，即便是已經出現了晚期肝病的患者，若能接受規范的治療，仍能獲得較好的轉歸[15]。若能在發病后及時采取清化血濁的方法，抑制銅毒在體內沉積，干預血濁狀態的形成，使血液恢復濡養、化神的功能，改善已有的癥狀，并預防其他臟器損害和并發癥出現，則能改變Wilson病患者的結局。

3.2 清化血濁，祛除銅毒是Wilson病的根本治法 中醫文獻中并無肝豆狀核變性病名的記載，根據Wilson病的臨床表現，可將其歸于“顫病”“鼓脹”“痙病”“狂病”“黃疸”等范疇。前人依“顫振乃肝之病，風之象”“諸風掉眩，皆屬于肝”等，見Wilson病患者頭搖肢顫、筋脈攣急、角弓反張諸癥，認為Wilson病當從肝風入手，以平肝息風之法治之，因其遣方用藥多選用蜈蚣、全蝎、地龍等蟲類藥及龜板、鱉甲、牡蠣等貝殼類藥，此類藥物含銅較高，反不利于緩解癥狀。銅毒的積累、血濁狀態的持續是Wilson病產生和發展的關鍵。根據王新陸教授的血濁理論，Wilson病的治療當從清化血濁，驅銅排毒，恢復血液正常生理狀態入手?！鹅`樞·逆順肥瘦》曰：“血濁氣澀，疾瀉之，則經可通也?！笨梢?，濁之在血脈，如污物之在江河。欲去江河之污物者，必疏通河道；欲除血中之濁者，須采用清化通利之法，給邪以出路，濁去則經脈通暢。銅在體內主要經二便排出，欲使羈留的銅毒排出體外，治法當以清化通利為主。

王新陸教授根據多年臨床經驗，總結并提出多種具有清化血濁作用的方藥。經過臨床驗證，其中部分中藥對于Wilson病具有較好的療效。黃連苦寒，歸心、肝、胃、膽、大腸經，功善清熱燥濕、瀉火解毒。《名醫別錄》中云其“除水利骨，調胃厚腸益膽”。黃連的有效成分小檗堿可以通利膽汁、保護肝臟，對于慢性膽囊炎和肝炎具有治療作用。萆薢，苦，平，氣微降泄，功效利濕濁，祛風濕，《本草綱目》云其能去濁分清。大黃，性寒，味苦，可瀉下通便，活血祛瘀，《神農本草經》謂其能蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷。柴胡歸肝膽經，功善清肝瀉火，疏肝理氣，解郁散結。肝之疏泄有常，則膽汁排泄有度。澤瀉之功，長于行水，宣通水道，使銅毒血濁自小便而出。能降血脂、血壓，具有保肝作用。茵陳清香宣泄，可清熱利濕，利膽退黃。川芎活血行氣，通暢經絡以利銅濁毒邪排出，保護肝臟免受損傷。

現代藥理研究發現，黃連、萆薢的含鋅量高[16-17]。鋅能誘導腸上皮細胞內的金屬硫蛋白與銅結合，干擾銅的吸收，促使銅進入血液循環，使其隨腸上皮細胞的更新從糞便中排出，能夠促進銅的負平衡。黃連中含小檗堿，具有通利膽汁，促進膽汁分泌和代謝，減少膽汁堆積的作用。有研究證實，大黃可降低血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、一氧化氮及內毒素的含量，減少平滑肌肌動蛋白及膠原蛋白的基因表達，使機體炎性高動力狀態降低，減少肝細胞炎性壞死，并促進肝細胞修復再生，緩解肝纖維化的程度[18]。武玉清等[19]發現大黃的主要成分蒽醌衍生物番在腸道中經過細菌酶的作用被分解為大黃酸蒽酮，刺激大腸黏膜以增加腸蠕動，或有助于減少腸道對銅的吸收。大黃可增加膽汁中總膽紅素（TBIL）和膽汁酸的含量，調節膽道括約肌和十二指腸第二段的舒縮狀態，增加膽流的驅動力，并疏通膽道內淤積的膽汁，減小膽流阻力，從而促進膽汁排泄[20]。茵陳中主要含多種利膽有效成分，如6，7-二甲氧基香豆素、綠原酸、咖啡酸和羥基苯乙酮，能使膽汁分泌增加[21]。楊任民等以促進排銅為主要治法，酌加通腑瀉熱、活血化瘀之品，擬肝豆湯[22]（大黃、黃芩、黃連、穿心蓮、半枝蓮、萆薢）、肝豆片[23]（黃連、大黃、莪術、丹參、姜黃等）、肝豆排銅丸[24]（石菖蒲、郁金、地龍、川芎、萆薢、金錢草、茯苓、白術、炙甘草等）等方，使Wilson病患者的癥狀和實驗室指標均有所改善[25]。

4 小結

目前，西醫對Wilson病的治療手段較為單一，且毒副作用不能避免，使得Wilson病患者的獲益有限。銅毒和血濁作為重要的病理因素，貫穿了Wilson病發病的始終，以王新陸教授的血濁理論為指導，以清化血濁，祛除銅毒為中心組方用藥，未病先防，既病防變，使血液重新恢復其清純之性與正常的循行規律，以期達到緩解Wilson病癥狀，改善患者預后的目的。