Ⅳ期結直腸癌化療前血小板參數與化療敏感性及預后的關系

張旺發 李明欣 陳榮鵬 陳志健 魏宜勝

1廣州醫科大學附屬第二醫院胃腸外科，外科實驗室（廣州 510260）；2廣州醫科大學臨床Ⅱ系（廣州 511436）

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常見的消化道惡性腫瘤，約占全球每年所有確診癌癥和癌癥相關死亡病例的10%。CRC 在女性中是第二常見的癌癥，在男性中是第三常見的癌癥［1］。化療現已成為結直腸癌重要治療手段，但由于個體差異，部分患者出現化療耐藥導致化療失敗［2］，研究結直腸癌化療敏感性和耐藥的因素，對于指導結直腸癌化療個體化用藥有重要意義。

目前有研究發現血小板與腫瘤的生長和轉移密切相關［3］。本研究通過回顧性分析138 例Ⅳ期結直腸癌患者的臨床資料，旨在探討Ⅳ期結直腸癌化療前血小板參數與化療敏感性及預后的關聯。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集廣州醫科大學附屬第二醫院2010年1月至2021年1月間收治的Ⅳ期結直腸癌患者臨床資料。病例入選標準：接受FOLFOX 或FOLFIRI 或FOLFOXIRI 化療，至少接受4 個以上療程化療；有完整的臨床、病理及實驗室檢查資料；隨訪結果完整，生存和進展等情況明確。病例排除標準：確診為結直腸癌，但未行化療；合并其他器官惡性腫瘤；有影響血常規并嚴重干擾血小板結果的疾病，如血液系統疾病、急性損傷等；接受生物治療或放療者；免疫缺陷者。按上述標準，最終有138 例結直腸癌患者納入本研究。

1.2 方法本研究所涉及的患者臨床資料包括：患者性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、化療方案、病理類型、病理分化程度、腫瘤部位、化療前血小板參數（PLT、MPV、PDW、PCT）等一般資料。查閱納入患者病歷，并通過電話及患者返院復查相結合進行隨訪，其中前3年每一季度隨訪1 次，之后每半年隨訪1 次，隨訪截止日期為2021年1月。根據上述隨訪結果計算納入患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。

1.3 療效評估根據患者治療前后CT 影像結果，依據1.1 版實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）綜合評價腫瘤對化療的反應。將療效評估為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。視CR、PR 為有效，SD、PD 為無效。

1.4 統計學方法采用SPSS 25.0 統計軟件進行統計分析。計數資料以百分比表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示。應用ROC 曲線分析預測結直腸癌化療療效的血小板各參數的最佳臨界值。血小板參數與結直腸癌化療療效關聯分析，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic 回歸模型。血小板參數與預后的關聯分析，單因素生存分析采用Kaplan-Meier 生存分析，多因素生存分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基本情況本研究共納入138 例CRC患者，所有患者均接受以5-Fu 為基礎的化療治療。所有患者均完成了隨訪，中位隨訪時間28（14，42）個月，所有患者5年總生存率為9.4%（13/138）；其中男92例（66.7%），女46例（33.3%）；年齡≤49歲的患者29 例（21%），50～60歲的患者34 例（24.6%），＞60 歲的患者75 例（54.4%）；BMI ≤23.9 kg/m2的患者95例（68.8%），24～27.9 kg/m2的患者39例（28.3%），≥28 kg/m2的患者4例（2.9%）；病變部位為直腸癌的患者47例（34.1%），左半結腸癌患者53例（38.4%），右半結腸癌患者38 例（27.5%）；組織學類型為腺癌的患者113 例（81.9%），粘液腺癌的患者17 例（12.3%），印戒細胞癌的患者8 例（5.8%）；分化程度為高分化的患者19 例（13.8%），中分化的患者109例（79.0%），低分化的患者10例（7.2%）；化療方案為FOLFOX6 的患者75 例（54.3%），FOLFIRI 的患者48例（34.8%），FOLFOXIRI的患者15例（10.9%）；根據RECIST 1.1 實體瘤近期評定標準，其中CR 2 例，PR 42 例，SD 47 例、PD 47 例，有效（CR+PR）為44 例（31.9%），無效（SD+PD）為94 例（68.1%），見表1。

表1 患者基本資料Tab.1 The basic information of patients

2.2 血小板各參數預測結直腸癌患者化療療效的最佳臨界值化療前血小板各參數（PLT、MPV、PDW、PCT）為檢驗變量，化療療效為狀態變量，繪制ROC 曲線（圖1）。以敏感性與特異性之和的最大值為最佳臨界值，ROC 曲線預測PLT 的最佳臨界值為317 × 109/L，敏感性及特異性分別為0.620 及0.818，曲線下面積為0.755（P＜0.000 1）；而MPV、PDW 及PCT 對預測結直腸癌患者化療療效差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖1 預測CRC 患者化療療效的最佳化療前血小板參數值的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of the optimal prechemotherapy platelet parameters value for predicting the efficacy of chemotherapy in CRC patients

2.3 化療前PLT 與化療臨床療效的相關性單因素χ2檢驗顯示，結直腸癌化療療效與PLT 有關，PLT＞317×109/L 組患者的臨床化療療效顯著高于PLT ≤317×109/L組患者（P＜0.000 1，表2）。將性別、年齡、BMI、化療方案、病理類型、病理分化程度、腫瘤部位、化療前PLT 納入行多因素logistic回歸模型分析，提示化療前PLT（P＜0.000 1，OR=8.799，95%CI：3.549 ～21.813）、年 齡 大 于60 歲（P= 0.041，OR= 0.328，95%CI：0.112 ～0.956）是結直腸癌患者化療敏感性的影響因素（表3）。

表2 化療前血小板水平與結直腸癌患者化療療效的關系Tab.2 The relationship between prechemotherapy platelet level and chemotherapy efficacy in colorectal cancer patients

表3 影響結直腸癌患者化療敏感性的多因素logistics 回歸模型分析Tab.3 The multivariate logistic regression model analysis of influencing chemosensitivity of colorectal cancer patients

2.4 化療前PLT 與結直腸癌預后的相關性選擇性別、年齡、BMI、病理類型、化療方案、病理分化程度、腫瘤部位、化療前PLT 作為影響結直腸癌患者預后的因素，行單因素Kaplan-Meier 曲線，結果顯示，患者OS 與腫瘤的分化程度（P= 0.028）及腫瘤組織學類型（P= 0.012）有關，而與其他因素無關（均P＞0.05），PLT＞317 × 109/L 患者的OS 與PLT ≤317×109/L 的患者相比，差異無統計學意義（P= 0.143，圖2）；患者的PFS 與腫瘤的分化程度（P= 0.022）及腫瘤組織學類型有關（P= 0.007），而與其他因素無關（均P＞0.05），化療前PLT＞317 × 109/L 的PFS 與PLT ≤317 × 109/L 相比，差異無統計學意義（P=0.941）（圖3）。多因素Cox 回歸模型分析顯示，粘液性腺癌病理類型、腫瘤低分化是患者OS 的獨立危險因素，而化療前PLT 與結直腸癌患者的OS 無關（P= 0.457，HR 為1.186，95%CI：0.756 ～1.861，表4）。粘液性腺癌病理類型、腫瘤低分化、女性是患者PFS 的獨立危險因素，而化療前PLT 與結直腸癌患者的PFS 無關（P=0.706，HR=0.925，95%CI：0.617 ～1.387，表5）。

表4 結直腸癌患者OS 的多因素Cox 回歸模型分析Tab.4 The multivariate Cox regression analysis of OS in colorectal cancer patients

表5 結直腸癌患者PFS 的多因素Cox 回歸模型分析Tab.5 The multivariate Cox regression analysis of PFS in colorectal cancer patients

圖2 化療前PLT 水平與結直腸癌OS 的Kaplan-Meier 分析Fig.2 The Kaplan-Meier analysis of prechemotherapy PLT level and OS of colorectal cancer

圖3 化療前PLT水平與結直腸癌PFS的Kaplan-Meier分析Fig.3 The Kaplan-Meier analysis of prechemotherapy PLT level and PFS of colorectal cancer

3 討論

長期以來，人們一直認為血小板是止血和血栓形成的關鍵因素，但最早在一個世紀前國外學者RIESS 就注意到實體瘤中PLT 增多的現象［4］，之后越來越多的關于對不同腫瘤患者血液中血小板的變化的研究，發現血小板具有感知、監視和信息傳遞的作用［5-7］，與腫瘤的發生發展具有密切關系［8］。血小板在癌癥進展和炎癥中起著重要作用，活化的血小板可以減弱腫瘤微環境中自然殺傷（NK）細胞和中性粒細胞的作用，從而促進癌癥轉移和進展［9］。臨床前和臨床研究表明，血小板可以促進腫瘤發生和轉移［10］。血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）是一種高度敏感的急性期反應標志物，與許多持續性的炎癥疾病相關［11］。血小板表型的兩個早期變化與癌癥的發展有關：（1）循環中的血小板對凝血酶反應過度；（2）血小板釋放物中富含循環SAA［12］。血小板可通過增殖信號，抗凋亡作用和血管生成因子來增強腫瘤的生長［13］。血小板還通過TGF-β 依賴性途徑增加卵巢癌腫瘤細胞的侵襲性并誘導上皮細胞向間質細胞轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）［14］。反過來，癌癥來源的IgG 可與血 小 板FcγRIIa 直接相互作用增加血小板的活化［15］；因此，癌細胞和血小板保持復雜的雙向通訊。有研究還表示腫瘤血小板還有望作為非小細胞肺癌患者的新型生物標志物［16］。

研究發現血小板計數與多種腫瘤的化療療效有關。胃癌患者新輔助化療前血小板水平與療效有關，新輔助化療前血小板水平越低則有效率越高［17］。KIZER 等［18］研究從3 個不同癌癥中心，對1999年6月至2009年10月間接受術后化療的318 名子宮內膜癌患者進行回顧性研究發現，與血小板計數在參考范圍內的患者相比，血小板計數高于400 × 109/L 化療有效率低，復發風險高。而本研究發現，與化療前低血小板組的結直腸癌患者相比，化療前高血小板組的結直腸癌患者有更好的化療療效，這表明化療前血小板計數與結直腸癌化療療效呈正相關，這與既往研究結果相矛盾，分析結論矛盾的原因為：本研究納入都是Ⅳ期病例，而血小板與腫瘤進展有關，血小板在一定程度上反映了腫瘤負荷［19］，腫瘤負荷越大，化療可能越獲益。也有研究發現血小板與大腸癌的相互作用能顯著降低腫瘤的生長［20］，另一項研究表明，預處理PLR 與晚期下咽鱗狀細胞癌（SCC）的化療敏感性有關，較高的PLR 可以預測良好的化療敏感性［21］，這與本研究結果一致。

同時許多研究也發現血小板計數可預測多種腫瘤患者的預后。血小板可能通過促進癌細胞遷移而參與胃癌的血行轉移過程，高血小板與胃癌患者生存率差相關［22］。血小板、淋巴細胞等炎癥指標都與腫瘤的發生發展有關，一直以來的研究認為血小板是促進腫瘤進展的危險因素，而淋巴細胞是減緩腫瘤發展的一個保護因素［23］。越來越多的研究發現血小板/淋巴細胞比值（PLR）在多種腫瘤中可預測腫瘤預后［24-25］。在轉移性腎癌中，有學者也發現PLR 是預測OS 的獨立預后因素，高PLR 的患者OS 越低，預后越差［26］；也有研究發現治療前血小板和淋巴細胞比值與宮頸癌的預后無關［27］。本研究通過化療前PLT 水平與結直腸癌OS及PFS 的Kaplan-Meier 曲線表明PLT＞317 × 109/L的OS 與PLT ≤317 × 109/L 相比，差異無統計學意義（P= 0.143）；化療前PLT＞317 × 109/L 的PFS 與PLT ≤317×109/L 相比，差異也無統計學意義（P=0.941）。且多因素Cox 回歸模型分析也顯示化療前PLT 不是結直腸癌患者OS（P= 0.457）與PFS（0.706）的獨立危險因素。

綜上所述，本研究發現化療前PLT 高的CRC患者有更好的化療敏感性，表明化療前血小板計數也可作為CRC 患者化療敏感性的預測指標，化療前PLT 水平對結直腸癌患者的預后無顯示影響，有待進一步的研究。本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，有待多中心大樣本前瞻性研究來進一步優化明確其預后和化療敏感性的評估價值，以更好地指導臨床醫師選擇合理有效的個體化治療方案，改善患者預后。