甲狀腺功能亢進合并非浸潤性突眼患者的眼表分析

李艷，梁靜

（天津市第四中心醫院 眼科, 天津300140）

甲狀腺功能亢進癥（以下簡稱甲亢）是由于甲狀腺腺體功能亢進，合成和分泌甲狀腺激素過多，引起以神經、循環、消化等系統興奮性增強和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征[1]。其眼部表現分為2 類：一類為非浸潤性突眼，病因與甲亢所致的交感神經興奮性增加有關；另一類為浸潤性突眼，即甲狀腺相關眼病（thyroid associate ophthalmopathy, TAO），病因與眶周組織的自身免疫性炎癥反應有關。TAO 不僅可以累及眼眶結締組織導致眼球突出、壓迫性視神經病變及眼球運動障礙等，還可累及包括眼瞼、淚腺、結膜和角膜在內的眼表系統，出現眼紅、畏光、流淚和異物感等癥狀。已有研究證實，約65.2%～85.0% TAO 患者合并有干眼[2-3]。但臨床上，甲亢合并非浸潤性突眼的患者也常常會有眼表不適，推測其可能存在眼表損傷。為了明確這部分患者的眼表狀況，本研究系統觀察甲亢合并非浸潤性突眼患者眼表結構的相關表現，總結其發病特征和相關因素，為臨床正確的診斷和治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年6月在天津市第四中心醫院被診斷為甲亢合并非浸潤性突眼患者63 例63 眼（觀察組）。其中，男性16 例，女性47 例；年齡20～55 歲，平均（37.54±13.61）歲；病程（16.21±5.45）個月。納入同期健康體檢者30 例30 眼（對照組）。其中，男性7 例，女性23 例；年齡23～54 歲，平均（39.15±11.22）歲。兩組研究對象的性別、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究遵循醫學倫理學原則，經醫院倫理委員會審核批準（批文號：SZXL-GD-13）。所有研究對象均取左眼為受檢眼，在接受檢查前均了解檢查目的并簽署知情同意書。

甲亢診斷標準[1，4]：①高代謝的癥狀和體征，如心悸、乏力、怕熱、多汗、消瘦、易激動、食欲亢進等；②甲狀腺體征：甲狀腺腫和/或甲狀腺結節；③血清激素：總甲狀腺素（TT4）、游離甲狀腺素（FT4）、總三碘甲腺原氨酸（TT3）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）升高，促甲狀腺激素（TSH）降低（一般<0.1 mIU/L）。

非浸潤性突眼患者納入標準：①符合甲狀腺功能亢進癥診斷標準；②眼球突出度不超過18 mm；③年齡20～55 歲。排除標準：①TAO 或可疑TAO，如眼球突出度> 18 mm、瞼裂> 11 mm 或上瞼距瞳孔中央距離> 7 mm、眼外肌受累、視神經病變等[5]；②高度近視、干眼、瞼緣炎、瞼板腺功能障礙、過敏性結膜炎、翼狀胬肉病史；③角膜接觸鏡配戴史、眼部手術或外傷史；④糖尿病、干燥綜合征或風濕免疫系統疾病；⑤既往接受放射治療和糖皮質激素治療者；⑥妊娠或哺乳期患者；⑦其他影響甲狀腺和眼表功能的疾病。

1.2 方法

1.2.1 眼干燥癥癥狀評估采用眼表疾病指數（ocular surface disease index, OSDI）評估干眼癥狀，研究對象根據近1周眼部情況作答。問卷共12題，計0～100 分。其中，0～12 分為正常，13～22 分為輕度，23～32 分為中度，33～100 分為重度[6]。

1.2.2 眼表指標檢查選擇上午9:00～10:00，在安靜、暗光環境下，檢查室保持溫度（25±2）℃、濕度（41±6）%，按以下步驟進行眼表指標檢查。①SLM-8E 型裂隙燈顯微鏡（重慶康華瑞明科技股份有限公司）觀察研究對象的結膜充血程度、角膜是否透明、角膜上皮是否完整。結膜充血評分標準參照趙家良等[7]制定的眼部體征評分量表：0 分，無充血；1 分，輕度血管擴張；2 分，彌散的血管擴張充血，近穹窿部明顯；3 分，多數球結膜血管擴張充血，彎曲走行；4 分，幾乎所有的球結膜血管明顯擴張充血，觀察不到鞏膜的瓷白色。②角膜熒光素染色評分（fluorescein staining score, FL）：用無菌0.9%氯化鈉注射液濕潤熒光素鈉試紙（天津晶明科技有限開發公司），將浸濕部分輕輕接觸研究對象下方瞼結膜，囑其自然瞬目數次后平視正前方，在裂隙燈顯微鏡鈷藍光下觀察角膜上皮著染情況。評分參考文獻[8]的方法，將角膜分為4個象限，每個象限0 ～3 分。0 分，無 染 色；1 分，散在點狀染色；2 分，較密集的染色點；3 分，密集染色點或斑片狀染色。③淚膜破裂時間（tear break-up time, BUT）：上述檢查完成后，囑研究對象自然瞬目數次后平視正前方，鈷藍光下記錄從最后一次瞬目到角膜出現黑斑或黑線的時間；重復3 次，取平均值。④淚液分泌試驗（SchirmerⅠ試驗）：自然狀態下將檢測濾紙（5 mm×35 mm，天津晶明科技有限開發公司）頭端反折，掛于患者下瞼中外1/3 交界處5 min，記錄濾紙條浸濕長度。

1.2.3 突眼體征檢查[9]①眼球突出度測量：檢查者與研究對象相對而坐，研究對象平視正前方，檢查者將Hertel 眼球突出度測量器（蘇州六六視覺科技股份有限公司）的凹槽架于研究對象顳側眶緣，保持水平，從兩平面鏡中觀察角膜頂點所對的刻度，即為眼球突出度。②瞼裂高度測量：研究對象平視正前方，用直尺測量經過中央瞳孔映光點的上、下瞼緣之間的距離。③上瞼退縮測量：正常上瞼緣位于上方角膜緣下1～2 mm，高于此即為上瞼退縮。研究對象平視正前方，檢查者用直尺測量12 點位角膜緣與上瞼緣之間的距離。④眼瞼閉合不全測量：讓研究對象嘗試閉眼，用直尺測量中央上、下瞼緣之間的距離。所有檢查均由同一位經驗豐富的眼科醫師完成，重復測量3 次，結果取平均值。

1.2.4 瞬目檢查[10]研究對象取坐位，平視正前方電視屏幕，環境照明為150 lux，觀看距離220 cm，觀看時間為5 min。使用DSC-RX100 索尼相機（日本索尼公司）攝像記錄每分鐘的完全瞬目次數和不全瞬目次數。

1.2.5 眼表面積（ocular surface area，OSA）測量[11]研究對象取坐位，先用IOL Master?500 光學生物測量儀（德國Carl Zeiss 公司）測量角膜白到白距離（white to white, WTW），單位為mm。再用DSCRX100 索尼相機拍攝平視時眼外觀照片。將照片導入Image J 圖像分析系統（美國國家心理健康研究所），描繪出瞼裂區面積，即為OSA，單位為pixel（見圖1）。再以WTW 為參考，計算mm 與pixel 的轉換公式，換算出實際面積，單位為mm2。

圖1 眼表面積測量示意圖

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）或中位數（四分位數間距）[M（QR）]表示，比較用t檢驗或Mann-Whitney 秩和檢驗；計數資料以構成比（%）表示，比較用χ2檢驗；相關分析用Pearson 法或Spearman 法。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組突眼體征比較

觀察組63 例患者均表現有不同程度眼球突出和瞼裂高度增加，33 例（52.38%）出現上瞼退縮，5 例（7.94%）出現眼瞼閉合不全。觀察組眼球突出度、瞼裂高度、上瞼退縮與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組眼瞼閉合不全比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組突眼體征比較

2.2 兩組瞬目指標比較

觀察組與對照組瞬目頻率比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組完全瞬目次數、不全瞬目次數比較，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組完全瞬目次數減少，不全瞬目次數增加。見表2。

表2 兩組瞬目頻率、完全瞬目次數、不全瞬目次數比較

2.3 兩組眼表指標比較

兩組OSDI 評分、BUT、結膜充血評分、FL、OSA比較，差異有統計學意義（P<0.05），觀察組OSDI 評分、結膜充血評分、FL、OSA 高于對照組，觀察組BUT 短于對照組；觀察組SchirmerⅠ試驗與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組眼表指標比較

2.4 觀察組患者眼表指標與突眼體征的相關性

相關性分析顯示，眼球突出度、瞼裂高度、上瞼退縮與OSA 呈正相關（P<0.05），隨著眼球突出度、瞼裂高度、上瞼退縮的增加，OSA 明顯增大；OSA 與BUT 呈負相關（P<0.05），與FL 呈正相關（P<0.05），與結膜充血無相關性（P>0.05），隨著OSA 的增大，BUT 縮短、FL 增高。不全瞬目與眼球突出度、瞼裂高度、BUT、FL 無相關性（P>0.05）；不全瞬目與上瞼退縮呈正相關（P<0.05），隨著上瞼退縮程度的增加，不全瞬目次數增加；不全瞬目與結膜充血呈正相關（P<0.05），隨著不全瞬目次數的增加，結膜充血程度增加。見表4。

表4 觀察組患者眼表指標與突眼體征的相關性

3 討論

眼表的解剖學定義為上、下眼瞼緣灰線之間、眼球表面全部的黏膜上皮。因其表面由淚膜覆蓋，故眼表的解剖學概念，應該包括角膜上皮、結膜及與穩定淚膜相關的附屬器[12]，是由連續而完整的上皮、神經、免疫和內分泌系統所聯系而成完整的功能單位。這一功能單位對維持視覺質量和保護內眼結構十分重要。

眼表組織持續暴露于外界環境，其暴露面積直接決定著作用于眼表的刺激因素的多少。健康人眼表面積在正常范圍，淚液的產生、流動、排出的過程處于動態平衡，可以有效沖刷和防御有害物質的侵襲，保護眼表的完整性[13]。眼表面積增大可使淚膜脂質層過薄，淚液蒸發加快[14]，被認為是引起眼表刺激癥狀和視疲勞的原因之一[15]。本研究觀察組患者較對照組研究對象的OSA 增大、BUT縮短，且OSA 與BUT 呈負相關的結果，也支持上述理論。甲亢時，由于交感神經興奮性增加，導致眼肌功能過強。眼外肌的過度收縮導致眼球突出，使兩眥角相對眼球靠后，水平位的眼表暴露增多；而Müller 肌的過度興奮可使上瞼位置上移導致上瞼退縮，從而使瞼裂高度增加，進一步增加眼表的暴露面積。本研究結果也顯示，甲亢合并非浸潤性突眼的患者OSA 增大程度與眼球突出度、瞼裂高度和上瞼退縮呈正相關，進一步驗證了上述理論。

非表面麻醉性SchirmerⅠ試驗得出的是濾紙刺激引起的淚液分泌量，用于評估主淚腺的分泌功能。本研究觀察組SchirmerⅠ試驗與對照組比較差異無統計學意義，考慮可能是由于非浸潤性突眼患者發病機制與TAO 的炎癥性損傷不同，通常沒有淚腺的受累，故淚液分泌功能尚在正常范圍。

正常睜眼時，淚腺分泌的淚液通過眼瞼的剪切力均勻地拉伸到眼球表面；閉瞼時，又通過眼輪匝肌的收縮，將多余的淚液及淚膜中的廢棄物“泵”入淚囊。因此，規律而完整的瞬目運動可以幫助完成淚膜的物質交換，保持眼表濕度的動態平衡。瞬目頻率降低時，瞬目間隔延長，眼表暴露時間增加，從而使淚液過度蒸發，導致淚膜不穩定[16]。人眼的瞬目主要受代償機制影響，當眼表干燥時可以反射性地增加瞬目以代償不適[17]。TAO患者角膜敏感性下降，故反射性瞬目減少[18-19]。本研究觀察組患者瞬目頻率在正常范圍，但不全瞬目次數明顯增加，且不全瞬目次數與上瞼退縮程度和結膜充血程度呈正相關，表明由于上瞼退縮可以導致瞬目運動不完全，從而使淚液不能完整涂布覆蓋于角結膜，從而引發眼表炎癥[20]。但不全瞬目次數與BUT 和FL 無相關性，提示BUT 的改變可能是多種因素作用的結果，并非僅由瞬目不全引起。

綜上所述，本研究通過觀察甲亢合并非浸潤性突眼患者眼表結構的相關表現，發現其由于眼球突出、上瞼退縮和瞼裂增寬，導致眼表暴露面積增大和不全瞬目次數增加，容易繼發蒸發過強型干眼而出現眼表損傷。提示在臨床工作中應當重視這類患者，予以相關的檢查，做到早發現、早干預，避免嚴重并發癥的發生。