血清Ang-2和PGRN與老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后的關系

韓振坤，尹彥斌，姜素文，吳霄迪

[天津市第三中心醫(yī)院（天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室）急診科，天津300170]

隨著社會的發(fā)展和科技的進步，人口老齡化和耐藥現象日趨嚴重，重癥肺炎已成為威脅老年患者健康的疾病之一，主要指因致病菌感染誘發(fā)的肺實質疾病。重癥肺炎臨床表現為呼吸困難、氣喘、心動過快等癥狀，易合并呼吸衰竭等并發(fā)癥，具有病情復雜、進展快、預后差等特點，嚴重威脅患者生命安全[1-2]。臨床以對癥治療為主，如針對病因的抗感染治療、吸氧、抗炎、平喘及化痰等方式，但其治療周期長，預后不佳[3]。與常規(guī)正壓通氣相比，經鼻高流量鼻導管濕化氧療可通過潤濕氣道、促進排痰及增強供氧效果等糾正呼吸衰竭，但因患者病情復雜、器官衰竭及免疫力低下等因素，治療仍存在一定的局限性[4]，因而及時監(jiān)測和評估患者治療效果和預后情況，對提高療效、改善生活質量，降低病死率等方面具有重要作用。血清學指標因其檢測方便、敏感性高等被臨床廣泛應用于疾病診斷和預后評估。血管生成素2（Angiopoietin 2, Ang-2）歸屬于促血管生成家族，其可通過特異性識別內皮細胞酪氨酸激酶受體（Tie）-2 發(fā)揮修復和重塑血管功效[5]。且有研究表明[6]，血清Ang 在呼吸類疾病中呈異常表達水平。顆粒蛋白前體（Progranulin, PGRN）是多功能生長因子，其在維護正常細胞、組織的增殖、再生及防御等過程發(fā)揮作用，且其與炎癥、感染及免疫等生理病理過程息息相關[7]。王娜等[8]證實，血清PGRN 在慢性阻塞性肺疾病明顯提高，推測血清Ang-2 和PGRN 與重癥肺炎的發(fā)生、發(fā)展及預后評估有關。但其具體應用于重癥肺炎合并呼吸衰竭的研究相對較少，因而本文研究血清Ang-2 和PGRN 與經鼻高流量氧療治療的老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后的關系，旨在為臨床診斷、制定方案及預后評估等提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2017年4月—2020年2月天津市第三中心醫(yī)院收治的老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者302 例作為研究對象。根據患者28 d 轉歸情況，將其分成存活組224 例和死亡組78 例。其中，男性202 例，女性100 例；年齡60～80 歲，平均（69.34±3.59）歲；基礎疾病：高血壓36 例、高血脂39 例、42 例糖尿病。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準①所有患者經病理診斷確診為重癥肺炎合并呼吸衰竭。其中重癥肺炎診斷標準[9]主要標準：需要行機械通氣；合并感染性休克需使用血管活性藥物治療。次要標準：呼吸頻率≥30 次/min；氧合指數≤250；多肺葉浸潤；低體溫；白細胞計數降低；血小板計數降低；低血壓，需要液體復蘇；意識障礙或定向障礙；合并氮質血癥。符合1 個主要標準，3 個次要標準診斷為重癥肺炎。②呼吸衰竭[10]：動脈血氧分壓< 60 mmHg 伴或不伴二氧化碳分壓> 50 mmHg；年齡≥60 歲；③病歷資料齊全、完整。

1.1.2 排除標準①合并支氣管擴張、哮喘或先天性肺疾病等；②合并肝、腎、心臟器官衰竭；③合并患有自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；④近3 個月服用免疫抑制劑或激素；⑤過敏體質或常規(guī)藥物過敏；⑥不能完成治療療程或不配合。

1.2 治療方法

本研究治療方案均由同一團隊進行，根據老年患者行常規(guī)抗炎、止咳、平喘及化痰等操作，同時使用費雪派克PT101AZ 型號呼吸濕化治療儀（新西蘭費雪派克公司），給予所有患者經鼻高流量鼻導管濕化氧療，具體參數為：氧流量10～60 L/min，氣體溫度37℃，氧濃度30%，根據患者實際情況和血氣分析指標等調整參數。

1.3 血清Ang-2和PGRN水平檢測

于患者治療前、治療后1 d 及治療后7 d 采集空腹外周血4 ml，應用美國Thermo 公司Heraeus Fresco 21 型號微量離心機，速度3 000 r/min，溫度-5℃，時間10 min，取上清液，應用雷度RT-6000 酶標儀檢測血清Ang-2 和PGRN 水平，試劑盒購自北京綠源伯德生物科技有限公司。

1.4 基線資料

研究人員采用問卷收集患者基線資料：性別、年齡、體重指數（BMI）、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史及飲酒史等；血常規(guī)、降鈣素原、氧合指數及急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（APACHEⅡ），其中APACHEⅡ評分系統(tǒng)[11]包括急性生理評分、年齡及慢性健康評分等維度，總分為71 分，分值越高，提示患者病情越嚴重。

1.5 質量控制

研究人員自行設計調查問卷，收集患者相關病例信息，指導患者或其家屬填寫相關和補充相應基線資料，但不得有暗示性語言干擾填寫獨立性，并由雙人復核錄入；血液學指標應用經校正和性能驗證合格的儀器測定，以確保基線資料收集的可靠性和準確性。

1.6 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）或均數和四分位數[M（P25，P75）]表示，比較用t檢驗或方差分析或重復測量設計的方差分析，進一步的兩兩比較用LSD-t檢驗；計數資料以構成比（%）表示，比較用χ2檢驗；影響因素的分析采用Logistic 回歸模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清Ang-2和PGRN水平比較

存活組與死亡組患者在治療前、治療后1 d、治療后3 d 及治療后7 d 血清Ang-2 和PGRN 水平比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間的血清Ang-2 和PGRN 水平有差異（F=102.331和201.230，均P=0.000）；②兩組血清Ang-2 和PGRN水平有差異（F=156.454 和267.341，均P=0.000），存活組較死亡組低；③存活組和死亡組血清Ang-2 和PGRN 水平變化趨勢有差異（F=88.041 和165.200，均P=0.000）。見表1、2。

表1 兩組患者血清Ang-2的比較 （g/L，±s）

表1 兩組患者血清Ang-2的比較 （g/L，±s）

組別存活組死亡組n 224 78治療前3.29±0.68 5.43±1.01治療后1 d 3.11±0.32 5.07±1.03治療后3 d 3.09±0.34 4.87±0.96治療后7 d 2.98±0.45 3.56±0.87

2.2 兩組患者基線資料單因素分析

兩組患者的性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史、飲酒史、血小板計數、血肌酐、ALT、AST、氧合指數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者的白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、白細胞介素-10、白細胞介素-6、C 反應蛋白、血沉、降鈣素原及APACHEⅡ評分比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者血清PGRN的比較 （ng/ml，±s）

表2 兩組患者血清PGRN的比較 （ng/ml，±s）

組別存活組死亡組n 224 78治療前106.89±12.34 159.91±13.01治療后1 d 99.78±10.34 140.34±12.04治療后3 d 87.24±8.39 130.57±10.40治療后7 d 69.43±8.45 109.34±13.87

2.3 老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡的危險因素

以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標為自變量，以治療后28 d 是否存活為因變量，行非條件Logistic 回歸分析，結果顯示：APACHEⅡ評分[=1.379（95% CI：1.094，1.737）]、治療前血清Ang-2 [=2.255（95% CI：1.810，2.808）]和治療前血清PGRN [=1.493（95% CI：1.206，1.849）]是死亡的危險因素（P<0.05）。見表4。

表4 老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者死亡影響因素的Logistic回歸分析參數

2.4 血清Ang-2和PGRN預測預后診斷效能

以治療前血清Ang-2 和PGRN 作為檢驗變量，以治療后28 d 是否存活為狀態(tài)標量，以“1-特異性”為X 軸，以敏感性為Y 軸繪制得ROC 曲線（見圖1）。根據ROC 曲線可得，血清Ang-2 診斷臨界值為4.10 ng/ml，其對應的敏感性為69.64%（95% CI：0.619，0.748），特異性為61.54%（95% CI：0.543，0.658），ROC 曲線下面積（AUC）為0.790（95% CI：0.735，0.846）； 血清PGRN診斷的臨界值為133.27 g/L，其對應的敏感性為70.54% （95% CI：0.635，0.746），特異性為62.82%（95% CI：0.551，0.677），AUC 為0.764（95% CI：0.710，0.818）；在最佳臨界切點時，平行聯(lián)合檢測的敏感性為84.82%（95% CI：0.737，0.901），特異性為58.97%（95% CI：0.528， 0.632）， AUC 為0.872 （95% CI： 0.834，0.911），均有一定的預測價值。

圖1 血清Ang-2和PGRN預測預后診斷效能ROC曲線圖

3 討論

老年人具有呼吸道和腺體退行性萎縮、肺廓清能力降低及免疫機能減退等特征，與青壯年相比，更易感染病原菌而誘發(fā)重癥肺炎，同時重癥肺炎合并呼吸衰竭癥狀較為隱匿，僅表現咳嗽、胸悶及心動過速等，若不及時診治，將會惡化成多器官衰竭綜合征，嚴重威脅患者生命安全[12-13]。目前臨床行常規(guī)抗炎、止咳、平喘及化痰等操作對癥治療，同時本文引入經鼻高流量鼻導管濕化氧療，與常規(guī)正壓通氣比較，其不僅可降低呼吸機相關性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生率，而且還可有效沖洗鼻部解剖死腔，潤濕氣道，促進痰液排出，降低肺部耗氧量，增強供氧效果，糾正呼吸衰竭，但患者預后仍有一定的局限性[14]。因而，客觀、方便、準確地評估患者病情嚴重程度和預后，對合理制定和調整治療方案、提高治療效果及改善患者生存條件等具有重要的價值。APACHEⅡ評分是目前評估危重癥患者病情和制定治療方案的主要指標，其可根據急性生理評分、年齡及慢性健康評分等方面綜合評估患者病情進展[15]。亦有研究表明[16]，其在重癥肺炎預后的應用價值，但其評分系統(tǒng)較為復雜，有一定的局限性。血清學指標因具有客觀、實時、便捷等特點，已成為疾病診斷、預測的主要研究方向，且血清Ang-2 和PGRN 的表達與重癥肺炎和并呼吸衰竭的發(fā)生、發(fā)展有關[17-18]，因而本文研究血清Ang-2 和PGRN 與經鼻高流量氧療治療的老年重癥肺炎合并呼吸衰竭患者預后的關系，旨在為臨床研究提供依據。

根據患者28 d 轉歸情況，病死率為25.83%，而王新平等[19]研究119 例重癥肺炎合并呼吸衰竭患者，病死率為26.05%，與本文研究一致。兩組患者的白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、白細胞介素-10、白細胞介素-6、C 反應蛋白、血沉、降鈣素原及APACHEⅡ評分比較有差異，且Logistic 分析顯示，APACHEⅡ評分是預后死亡的獨立危險因素。APACHEⅡ評分是目前臨床應用最廣泛的病情和預后評分方法，且評分愈高，病情越嚴重。陳亮等[20]證實，APACHEⅡ評分升高是老年患者重癥肺炎預后不良的獨立危險因素。

檢測兩組患者不同治療時間血清Ang-2 和PGRN 水平，治療前、治療后1 d 和治療后7 d 存活組患者血清PGRN 和Ang-2 濃度低于死亡組，治療后7 d 血清Ang-2 和PGRN 低于治療前和治療后1 d，治療后1 d 血清Ang-2 和PGRN 水平低于治療前，且Logistic 回歸分析治療前血清PGRN 和Ang-2 均為預后不良的獨立危險因素，提示存活組患者體內炎癥反應水平隨著治療的推進而逐步降低，而死亡組患者卻維持較高炎癥水平，不同時間點血清Ang-2 和PGRN 水平與病情嚴重程度和預后有關。分析認為，血管生成素是一類分泌型生長因子，其中Ang-2 具有促炎作用，在重癥肺炎進程中，過量釋放的血清Ang-2 可激活前列腺素和血管內皮細胞因子，增加血管通透性，加重炎癥反應[21]；同時Ang-2 可誘導活性氧簇生成巨噬細胞和核因子，增強C 反應蛋白等炎癥因子釋放量，放大炎癥效應，最終損傷器官，造成重要臟器官衰竭，危及患者生命安全，而重癥肺炎本身是炎癥反應類疾病，炎癥程度與病情嚴重程度相關，汪江等[22]研究重癥肺炎患者炎癥反應表明，疾病組血清Ang-2 水平明顯高于正常對照組，且治療后其水平明顯降低，證實不同時間血清Ang-2 可反映病情的發(fā)生、發(fā)展。PGRN 是半胱氨酸類分泌蛋白，在炎癥、腫瘤及傷口愈合等生理病理過程發(fā)揮重要作用，在多種細胞中均有表達，研究發(fā)現[23]，PGRN 可通過與2 型腫瘤壞死因子受體特異結合，阻斷腫瘤壞死因子表達促炎效應，抑制中性粒細胞浸潤作用而發(fā)揮抗炎效果，徐曉鴻等證實[24]，PGRN 與白細胞計數、中性粒細胞計數等炎癥因子呈正相關，且在慢性阻塞性肺疾病中呈異常升高狀態(tài)，其表達水平與病情嚴重程度呈正相關，可作為疾病嚴重程度和預后的重要指標。根據ROC 曲線可得，血清Ang-2 診斷臨界值為4.10 ng/ml，其對應的敏感性為69.64%，特異性為61.54%，AUC 為0.790；血清PGRN 診斷的臨界值為133.27 g/L，其對應的敏感性為70.54%，特異性為62.82%，AUC 為0.764；在最佳臨界切點時，平行聯(lián)合檢測的敏感性為84.82%，特異性為58.97%，AUC 為0.872，均有一定的預測價值，因而針對上述諸指標，臨床需制定適宜的干預措施，以改善預后，改善患者生活質量。首先需檢測患者入院后血清Ang-2 和PGRN 水平，輔以APACHE II 評分，共同評估患者病情，制定適宜的針對性治療方案；治療過程中需密切關注患者病情轉歸情況，密切監(jiān)測Ang-2 和PGRN 水平動態(tài)變化，預測病情轉歸，實時調整治療方案，改善預后，延長患者生存期。本次研究對象僅限于本院就診的302 例重癥肺炎合并呼吸衰竭患者，研究案例數和樣本量均較少，需納入多中心樣本對象，已驗證本文結果的準確性和可靠性。

綜上所述，血清Ang-2 和PGRN 與老年重癥肺炎合并呼吸衰竭預后有關，監(jiān)測其水平對病情診斷、治療和預后具有重要的臨床意義，臨床應根據其指標水平積極制訂干預措施，以預測和評估重癥肺炎合并呼吸衰竭病情轉歸，改善患者生活質量，降低患者病死率。