影像組學在預測腦膠質瘤基因分型中的研究進展

董慶榕，王效春，譚艷，張輝*

腦膠質瘤是中樞神經系統常見的惡性腫瘤，預后不良[1]。以往使用病理組織學預測腦膠質瘤患者的預后，但越來越多的研究表明，不同病理組織學分類的腦膠質瘤患者由于存在相同的基因改變，可具有相似的生物學行為和預后[2]。因此研究者將分子分型作為新的分類標準加入到2016年WHO中樞神經系統腫瘤分類中[3]，指導腦膠質瘤患者預后治療的評估。

目前臨床使用術后病理組織檢測分子分型，不能滿足術前確定治療方案的需求，基于磁共振圖像的影像組學因其無創精準的特點滿足了這一需求。影像組學是以腫瘤異質性為支撐，使用非侵入性的設備或操作方式獲取圖像，運用自動或半自動的軟件對腫瘤進行分割，高通量提取醫學圖像中的定量特征并加以提取分析，挖掘深層信息，提高臨床診斷和治療決策效能的一種方法[4-5]。近年來影像組學在腦膠質瘤鑒別診斷、腫瘤分級、分子分型、療效監測、預后評估等方面有深入的研究[6-8]，本文就影像組學在預測腦膠質瘤基因分型的研究作一綜述。

1 影像組學預測腦膠質瘤基因型

腦膠質瘤的遺傳修飾有60 多種[9-10]，其中主要的分子分型的改變，如異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH) 基因型突變、O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動子的甲基化、1p/19q 共缺失、端粒酶逆轉錄酶(telomerase reverse transcriptase tert，TERT)啟動子突變、α地中海貧血/智力低下綜合征，非癡呆型，X 連鎖(Alpha-thalassemia/mental retardation syndrome，nondeletion type，X-linked，ATRX)突變以及TP53突變[11]能為臨床治療方案的制定和預后判斷提供參考。

1.1 影像組學預測IDH基因型

IDH 突變型可以激活缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)，而HIF 表達與腫瘤增殖、腫瘤新生血管生成密切相關，IDH 突變型腫瘤對替莫唑胺更加敏感[12]；IDH 野生型比IDH 突變型膠質瘤更易發生腫瘤復發或遠處轉移[13-14]。因此，提前識別IDH 基因型有利于為患者提供個性化治療方案[15]。既往研究顯示，基于常規MRI 序列的影像組學模型表現出強大的IDH 預測潛能。Yu 等[16]證實提取自常規T2 液體衰減反轉恢復(T2 fluid attenuation inversion recovery，T2-FLAIR)圖像的高通量MRI 影像組學特征與IDH1 狀態高度相關，預測準確度為0.80。Tan等[17]從常規序列中選定6個影像組學特征構建模型，AUC為0.901。

隨著磁共振新技術的發展，基于功能MRI 的影像組學預測膠質瘤IDH 基因表達成為當前的研究熱點[18]。擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)可通過測量ADC 值反映水分子的運動和腦腫瘤的微觀細胞密度改變，Kim 等[19]證實ADC 在影像組學預測IDH 突變狀態中起重要作用(AUC=0.795)。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種能夠定量評價腦白質神經纖維束各向異性的擴散加權成像技術，Park 等[20]采用術前B0和各向異性分數(fractional anisotropy，FA) DTI 生成的紋理特征構建影像組學模型，發現預測IDH 分型的準確性高達95%。O-(2-[18F]氟乙基)-l-酪氨酸(FET)等氨基酸示蹤劑對膠質瘤基因型的無創預測具有良好的效果[21]，Lohmann等[22]使用PET/MR混合掃描儀，將動態和靜態[18F]FET PET 參數與影像特征結合對IDH 基因型進行預測，準確率達到93%。

快速、低成本的影像組學預測IDH 突變狀態對治療和預后評估提供了很大的幫助。以上結果表明，基于常規和功能MRI影像組學均能成功預測IDH基因型，T2-FLAIR圖像由于其反映腫瘤解剖信息的特性被廣泛應用于影像組學預測IDH 基因型，加入臨床因素如年齡[17]和病變位置[23]可以提高模型的預測效能。

1.2 影像組學預測MGMT啟動子甲基化

MGMT 在正常情況下存在于細胞質中，其CpG 位點處于非甲基化狀態。當MGMT 啟動子甲基化時，將引起MGMT 表達缺失，不能有效修復DNA，這也是MGMT啟動子甲基化的腦膠質瘤對化療敏感的重要機制[24]。既往有研究者證實單個MRI 圖像特征可預測MGMT 基因型[25]。但單個特征易忽略它們之間的潛在相關性，預測性能不佳。從常規序列中提取高通量特征，建立可靠的影像組學模型，預測MGMT 啟動子甲基化狀態更加可靠[26]。Jiang 等[27]構建的基于常規序列融合影像組學模型準確地預測了低級別膠質瘤MGMT甲基化狀態，AUC為0.970。

功能MRI在影像組學預測MGMT基因型中同樣得到廣泛研究。Tan 等[28]構建的基于擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)和DTI的全腫瘤影像組學模型，在一定程度上改進了對星形細胞瘤MGMT 基因型突變的預測性能，加入臨床因素和水腫程度的模型(AUC=0.859)，不顯著高于單純影像組學模型(AUC=0.835)。有研究結果顯示加入ADC 序列和水腫程度降低了預測效率[29]，可能是由于ADC 圖的圖像分辨率低于T1加權圖像，或DWI序列表現不一致，影響了影像組學特征的穩定性和魯棒性。

影像組學模型是預測MGMT 基因型的一種新型、有效的方法，多模態、多參數的影像組學模型能成功預測MGMT 啟動子甲基化，但加入ADC 序列和臨床特征[27,30]會增加模型的復雜性，預測效率沒有得到顯著提高。

1.3 影像組學預測1p/19q共缺失

1p/19q共缺失是指1號染色體短臂和19號染色體長臂的聯合缺失，與腦膠質瘤患者的化療敏感性和生存期密切相關，存在缺失的患者化療效果顯著，預后明顯改善[31]。在影像組學對1p/19q共缺失的預測研究中，從常規序列T2加權圖像中提取特征，建立的模型顯示出良好的預測性能[32]。

功能MRI 中ADC 值在影像組學模型中發揮重要作用。Park 等[33]提取WHOⅡ級腦膠質瘤ADC 和DTI 圖的全腫瘤直方圖和紋理特征，篩選出較高的ADC偏斜度和簇影作為IDH野生型腫瘤1p/19q 共缺失的預測因子(AUC=0.807)。Lewis 等[34]的研究結果表明未經過濾的ADC紋理特征識別1p/19q共缺失具有良好的性能，在WHO Ⅲ級膠質瘤中AUC高達0.952。

在國內外影像組學預測1p/19q 共缺失的研究進展中，對感興趣區的選擇從腫瘤部分層面到全腫瘤成為新的趨勢，分析整個腫瘤病灶，更符合臨床工作的要求。加入臨床因素的融合模型并不能提高預測性能[32]。樣本數小是當前預測1p/19q共缺失模型準確率較低的主要原因之一[35-36]，利用多尺度卷積神經網絡(convolutional neural networks，CNN)算法[37]可有效解決這一問題。

1.4 影像組學對多種基因型的聯合預測

1p/19q 共缺失、TERT 啟動子突變、ATRX 突變及TP53 突變分別聯合IDH 基因型對腫瘤內部異質性可以進行更全面的表征，因此有大量的研究構建一種影像組學模型對多種基因型進行預測。

1P/19q 往往與IDH 基因型聯合共同指導膠質瘤患者的預后，Lu 等[38]提出了一種基于多模態MRI 影像組學的模型來預測基于1P/19q 和IDH 基因型分類的5 種膠質瘤亞型，準確率為81.8%；TERT 啟動子突變狀態是準確預測膠質瘤預后的重要生物標志物[39]，Arita 等[23]建立了預測3 種分子亞型(基于TERT和IDH基因型分類)的判別模型，預測準確度為74%；ATRX突變或缺失是星型細胞膠質瘤的診斷性分子標志物，預后較好[40]，IDH 突變聯合ATRX 突變有助于高級別膠質瘤的預后評估[41]，Ren等[42]提取6個影像特征預測WHO Ⅱ級膠質瘤患者的IDH1 和ATRX 基因型，準確性達91.67%；TP53 突變可能是Ⅱ級星型細胞膠質瘤復發惡性進展的預示指標，IDH 突變型合并TP53 突變型較合并TP53 野生型有更好的臨床結果[43]，Zhang等[44]證實影像組學模型對于IDH和TP53突變狀態具有良好的檢測效率，AUC值為0.949。

IDH 聯合1p/19q 共缺失、TERT 啟動子突變、TP53 突變、ATRX 突變影像組學模型的構建都取得了令人滿意的研究成果，常規磁共振成像和ADC值在模型中的貢獻較大。

2 總結

近年來，基因分型越來越多的參與指導腦膠質瘤患者治療方案選擇(如放療或觀察)、預后評估，影像組學模型加速了基因分型的臨床應用。目前已經取得了不少研究進展，但仍存在以下兩個問題：①影像數據來源于多中心，沒有統一的標準；設備、采集參數、圖像噪聲偽影的評價不同；圖像分割時對腫瘤分界區的判定不統一；計算方法缺乏標準化，這些因素都使得結果的比較和重現較難，需要多方協商制定標準化規范去解決。②大多數的影像組學研究都是回顧性的，可以得出的結論有限。因此，有必要進行更大規模的前瞻性研究，在臨床常規中有意義地實施。

在影像組學應用于腦膠質瘤的研究進展中，以往研究多集中于影像圖像的分析，與病理組學、基因組學結合預測臨床結果可能成為未來的發展趨勢。影像組學提高了影像圖像的利用效率，為個體化診療模式及臨床評估的制定提供了科學依據。未來的腦膠質瘤影像組學將在假性進展與復發的區分、鑒別診斷的判定、治療效果的檢測等方面提供更大的助力。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。