小細胞肺癌治療近況

羅幸波，胡克輝，楊海霞，萬崇華，梁啟廉

1.廣東醫科大學，廣東湛江 524023；2.廣東醫科大學附屬醫院腫瘤中心，廣東湛江 524000

肺癌是一種嚴重威脅人類健康的疾病，根據2021 年發布的最新癌癥流行病學數據顯示，全球大約有180 萬人死于肺癌，病死率居惡性腫瘤首位[1-2]。小細胞肺癌是肺癌的其中一種亞型，屬于高級別神經內分泌腫瘤，約占肺癌患者的15%，其生存率極低，中位生存時間8～13 個月，兩年生存率＜5%,被認為是一種不可治愈的癌[3]。 由于將近2/3 的患者在確診的時候就處于廣泛期，所以能手術治療的患者極少。 相比非小細胞肺癌近年來在靶向治療及免疫治療方面取得的矚目成就，小細胞肺癌的治療進展一直進行的很緩慢。但是隨著人們對免疫及靶向等方面的研究不斷深入，相信不久將來會帶給小細胞肺癌患者更多的選擇和希望。

1 手術治療

對于小細胞肺癌患者來說，由于術前機體內的一些微小轉移病灶未完全控制，再者手術對患者是一種打擊，使得免疫力下降，從而可能造成轉移，因此手術治療是一種不常規推薦的治療手段，對于局限期患者來說，應該嚴格選擇適應證。 對于IA、IB 期患者，是手術首選對象，縱膈淋巴結清掃的肺葉切除術是首選術式。 ⅡA、ⅡB 期患者也可考慮手術。 Ⅲ期患者通常情況下不選擇手術。 國外一篇研究報道顯示，手術患者的5 年生存率將近40%[4]。 一項Meta 分析顯示，術前給予放、化療，然后手術，再序慣放化療的患者其3 年或者5 年的生存率都比單純放、化療的患者高。 而馮守界等[5]的一項療效分析顯示，手術聯合放化療的患者其中位生存期比單純放化療患者的中位生存期長，分別是22 個月和14 個月。得益于術前的新輔助治療及術后輔助治療，使得手術可作為局限期小細胞肺癌的一種治療手段。以手術治療結合放化療的綜合治療模式可以改善患者預后，延長生存，在不久將來有望達成新的共識。

2 化學治療

化療是小細胞肺癌治療的基石，小細胞肺癌增殖速度快，處于增殖期的癌細胞數目較多，所以對化療敏感性很高。 目前鉑類藥物已經發展到了第三代，代表藥物有洛鉑和奧沙利鉑。順鉑雖然作為第一代鉑類藥，但因其高效性、廣譜性、高毒性，作為一種典范，在化療藥物中的地位堅不可摧。 依托泊苷+順鉑（EP）作為經典的一線方案，其客觀緩解率可達77.4%[6]，但由于順鉑的腎毒性及消化道反應較大，一些患者無法耐受，近年來隨著第二、第三代鉑類藥物的研發，被越來越多醫生選擇一線治療。近年來關于EP 與IP 方案誰更優一直存在爭議，西方學者研究認為IP 方案在改善患者總生存期（OS）上沒有獲益，而日本的一項研究卻證實了伊立替康可以改善OS。 我國的一項Meta分析顯示，IP 方案的療效與EP 方案相比，差異無統計學意義，提示療效相當。 對于使用一線化療方案復發的小細胞肺癌患者，如果復發時間＜6 個月，拓撲替康是指南推薦的二線首選治療方案，其中位生存期為25.9 周，如果時間超過6 個月，則可以原方案繼續維持治療[7]。對于局限期小細胞肺癌患者，容易出現腦轉移，需要進行預防性腦照射（PCI），一項療效分析顯示，口服替莫唑胺維持化療組出現腦轉移陽性率與PCI 組比較差異無統計學意義，提示替莫唑胺維持化療對腦轉移有效。

3 放射治療

同步放化療是局限期小細胞肺癌患者的標準治療模式，對于放療時機的選擇，國外研究顯示越早接受同步放療，從無進展生存期、中位生存期及總生存期來看都延長，提示盡早放療獲益越大[8]。隨著放療技術的進步，超分割放療模式也由此誕生，傳統的分割放療模式是：1.8～2 Gy/次，1 次/d，5 次/周，而超分割放療是：1.5 Gy/次，2 次/d，5 次/周。雖然超分割治療可以在較短時間內快速完成放療，提高了療效，但是由此產生的毒副反應也很嚴重。 研究指出，廣泛期SCLC患者在接受誘導化療后，其卡氏評分越高，胸部放療劑量高于50 Gy 和腫瘤體積＜135 cm3的，預后越好。小細胞肺癌容易出現腦轉移，是導致治療失敗的重要原因。 對于療效達到完全緩解（CR）的初治患者，在2年內有50%～60%的概率發生腦轉移。 給予小細胞肺癌患者預防性腦照射（PCI）可降低其腦轉移50%風險，從而使患者生存獲益，對于局限期小細胞肺癌患者來說，放化療后療效達到CR，應給予PCI[9]。 小細胞肺癌患者常用PCI 放療劑量是2 Gy/F，1 次/d，5 次/周，3周一共15 次，30 Gy/15 F, 該劑量下患者神經系統癥狀較輕，耐受性也較好。

4 靶向治療

目前越來越多的靶向藥物被研發出來，其適應證也越來越多在小細胞肺癌上獲得批準，讓小細胞肺癌的治療不再單一，為眾多患者帶來新選擇。

4.1 抗血管生成抑制劑

早在20 世紀70 年代就有學者提出腫瘤的發生、侵襲過程離不開血管的生成，在這過程中，由于血管通透性增加、抑制血管生成的物質發生改變、細胞基底膜被破壞和新生血管內皮細胞等使得腫瘤產生新的血管[10]。 通過抑制血管，阻斷腫瘤的血供從而達到抗腫瘤的目的。

4.1.1貝伐珠單抗血管上皮細胞生成因子（VEGF）及其受體（VEGFR）被發現可以促進腫瘤血管生成，通過抑制血管上皮細胞生成因子從而達到抗血管目的。 貝伐珠單抗作為抗血管活性因子抗體藥物代表，是美國FDA 第一個獲批的抗VEGF 單克隆抗體，可以阻斷腫瘤血管生成。 研究顯示，在以EP 方案為基礎的前提下加用貝伐珠單抗直到疾病發生進展，其PFS 可以達到4.7 個月。 據一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，應用貝伐珠單抗患者其總生存期并未明顯提高，相比對照組只是提高了1 個月[11]。

4.1.2恩度恩度是一種重組人血管內皮抑制劑，通過抑制腫瘤血管內皮，從而達到延緩腫瘤的生長速度，起到抗腫瘤作用。 在非小細胞肺癌領域被證實具有較好的安全性和療效。

4.1.3阿帕替尼阿帕替尼作為國產小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠降低腫瘤血管密集度，抑制血管內皮細胞生長和轉移。 相關學者通過納入60例廣泛期小細胞肺癌患者，對比阿帕替尼作為三線治療與紫杉醇化療的療效，結果顯示阿帕替尼治療組的中位生存時間為6.6 個月，紫杉醇組為3 個月，并且阿帕替尼的不良作用更少[12]。

4.1.4安羅替尼另外一種國產抗血管藥物安羅替尼也于2018 年5 月份上市，作為一種擁有多個靶點的藥物，此前已獲批適用于非小細胞肺癌、結直腸癌及骨肉瘤等實體瘤。目前安羅替尼被指南推薦作為小細胞肺癌三線治療首選藥物[13]。

4.2 PARP 抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，通過阻止DNA 單鏈、雙鏈在損傷的時候無法修復，從而導致腫瘤細胞的凋亡。 代表藥物有維利帕尼和奧拉帕尼。 一項RCT 臨床研究指出，維利帕尼聯合EP 方案對比安慰劑聯合EP 方案在治療廣泛期小細胞肺癌患者時，維利帕尼組的中位無進展生存期（6.1 個月）和中位生存期（10.3 個月）均優于安慰組（5.5 個月，8.9 個月）[14]。

5 免疫治療

自從2016 的KEYNOTE-024 研究奠定了免疫治療的地位開始，全球逐步邁入免疫治療新紀元。 各種免疫抑制劑不斷被研發出來[15]。 其作用機制主要是解除免疫抑制，調動機體自身的免疫功能去抵抗腫瘤細胞，很多研究證實免疫抑制劑可以為小細胞肺癌患者延長生命，帶來獲益。

5.1 伊匹木單抗

伊匹木單抗作為CTLA-4（細胞毒性T 細胞相關蛋白4）抑制劑，主要作用機制是通過活化T 細胞，促進T 細胞增殖[16]。 近年來伊匹木單抗聯合化療的治療效果不盡人意，研究指出，伊匹木單抗聯合鉑類一線化療在總生存上獲益不明顯，但是其聯合化療被證明依舊是可行的，EC 方案（依托泊苷+卡鉑）聯合伊匹單抗在2019 年被指南推薦作為廣泛期小細胞肺癌的一線方案。

5.2 度伐利尤單抗

度伐利尤單抗是PD-L1 抑制劑，主要通過抑制PD-L1 通路，恢復自身的免疫功能去殺傷腫瘤細胞。目前指南已經推薦度伐利尤聯合VP-16+鉑類作為ES-SCLC 的一線選擇。 其在一項廣泛期小細胞肺癌患者的III 期臨床試驗中獲益顯著，度伐利尤單抗聯合一線化療方案組對比一線化療組，其1 年總生存期率為53.7%，化療組為39.8%，聯合治療組1 年無進展生存率為17.5%，化療組為4.7%。

5.3 阿替利珠單抗

阿替利珠單抗也是PD-L1 抑制劑，國外一項大型III 期臨床試驗結果顯示，與單獨化療相比較，化療聯合阿替利珠單抗患者可以明顯延長患者的中位無進展生存期（5.2 個月vs 4.3 個月） 和中位總生存期（12.3 個月vs 10.3 個月），并且證明該方案安全有效[17]。目前阿替麗珠單抗聯合EC 方案作為指南推薦的一線治療，適用于廣泛期小細胞肺癌。

5.4 帕博麗珠單抗

KEYNOTE-028 研究表明了PD-1 抑制劑帕博利珠單抗在小細胞肺癌患者上具有良好的抗腫瘤特性。另外一項有關于453例廣泛期小細胞肺癌的KEYNOTE-604 研究顯示，帕博麗珠單抗聯合VP-16+順鉑組，其PFS 為4.5 個月，OS 為10.8 個月，ORR為70.6%。 而安慰劑聯和VP-16+順鉑組則分別為4.3個月，9.3 個月，61.8%。雖然研究組結果顯示可以改善患者OS，但是兩組之間差異無統計學意義[18]。

6 致癌基因轉錄抑制劑

蘆比替定是一種致癌基因轉錄抑制劑，通過與DNA 結合，影響DNA 轉錄和修復，導致DNA 雙鏈斷裂和細胞凋亡，于2020 年6 月在美國獲批用于接受鉑類為基礎化療期間或者之后出現進展的轉移性小細胞肺癌患者[19-21]。 一項納入105例既往只使用過一種化療方案且出現進展的小細胞肺癌患者的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，使用蘆比替定的患者達到CR 為0例，PR 為37例，SD 為35例，PD 為28例，疾病控制率為68.57%，中位無進展生存期為3.5 個月，中位總生存期為9.3 個月，顯示出了蘆比替定具有良好的抗腫瘤特性[22]。

7 小結

小細胞肺癌的治療是個難題，治療失敗的原因大部分是復發及轉移，目前化療仍然是眾多治療手段中的基礎。目前放療更加安全，更加注重個體差異，提倡精準放療。以手術為主的綜合治療模式能為早期患者帶來獲益，值得推廣。近年來生物醫學技術發展迅猛，特別是免疫檢查點抑制劑的誕生，使抗癌進入 “免疫治療” 時代，讓越來越多的小細胞肺癌患者看到了希望和曙光。 作為臨床醫生，如何選擇免疫治療的優勢人群，掌握最佳用藥時機需要我們進一步學習和探索。 對于靶向和免疫治療伴隨而來的耐藥、不良反應及經濟負擔等問題值得專家學者、醫生和全社會去思考。 相信通過我們的努力，會有越來越多的治療方案及手段應用于臨床，造福更多患者。