外周炎癥與帕金森病的相關性研究進展

黃銀婷，陳思洽，何文貞

(汕頭大學醫學院第一附屬醫院，廣東 汕頭 515041)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是繼阿爾茨海默病后的第二大神經退行性疾病，為進展性的神經障礙疾病，目前沒有預防及根治的藥物[1]。PD病理特征：(1)黑質致密區大量丟失多巴胺能神經元，表現出癥狀時丟失至少50%；(2)在殘留的神經元膠質內發現嗜酸性包涵體，即路易小體和路易體神經突。PD發病機制尚不明確，有研究提出α-突觸核蛋白調控異常、線粒體功能障礙、氧化應激、免疫炎性機制等相關發病機制[2]。本文綜述PD的相關外周炎癥指標、單核細胞及淋巴細胞與PD發病機制相關性、抗炎藥物的進展。

1 外周炎癥標志物與PD

1.1 白細胞

白細胞是一類有核血細胞，按照其功能、形態和來源部位可劃分成三類：淋巴細胞、單核細胞和粒細胞。其中，淋巴細胞可分為T淋巴細胞和B淋巴細胞，主要參與體液免疫、細胞免疫和分泌淋巴因子。外周淋巴細胞正常情況下不進入中樞神經系統，PD患者的中樞神經系統組織中發現了T細胞浸潤，抑制促炎T細胞反應可延緩PD的進展[3]。采用單一的白細胞及其分類細胞相關指標的預測能力準確性、穩定性較差。近些年發現了一些新的系統性炎癥指標，例如中性粒細胞與淋巴細胞比值、單核細胞與高密度脂蛋白比值、單核細胞與淋巴細胞比值等。用這些指標來評估機體炎癥情況，具有較好的穩定性，在亞臨床系統性炎癥疾病、自身免疫性炎癥性疾病、代謝綜合征及腫瘤等疾病中已經被證實為較穩定的實驗室指標[4]。PD患者外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值較健康人升高[5]，已作為評價機體炎癥情況指標。目前關于單核細胞與淋巴細胞比值在PD的發生和預后的研究中尚未提及。

1.2 炎癥細胞因子

炎癥細胞因子是機體參加炎癥反應的各種細胞因子，譬如腫瘤壞死因子-α在炎癥反應過程中可以激活中性粒細胞和淋巴細胞；白細胞介素介導T細胞和B細胞活化、增殖與分化從而參與機體炎癥反應。Kim等[6]研究證實了外周炎癥細胞因子與PD早期的運動及非運動功能相關。一項納入262例PD患者的隊列研究通過檢測患者血清免疫標志物，發現患者血清IL-1β、IL-2、IL-10以及腫瘤壞死因子-α水平明顯升高，提示PD處于慢性炎癥狀態[7]。PD與炎癥細胞因子產生相關，且細胞因子濃度與臨床分期和疾病進展相關[8]。抑制炎癥因子的表達及抑制免疫反應或許在未來治療中有廣闊的應用前景。

2 PD外周炎癥與中樞炎癥

2.1 外周炎癥進入中樞神經系統的途徑

既往認為中樞系統受到血腦屏障的保護作用，外周炎癥無法進入，是免疫特權器官。越來越多的研究發現，血腦屏障的完整性和功能在衰老過程中或神經系統變性疾病中常受到損害[9]。Mei等[10]發現在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶及6-羥基多巴胺誘發的PD小鼠模型中，阿霉素在注射后1 h內可以通過血腦屏障進入小鼠中腦和紋狀體。PD患者血腦屏障的破壞使得其通透性增大，外周免疫細胞和有害介質滲入腦實質，浸潤中樞神經系統，致大量多巴胺神經元變性死亡，多巴胺減少。

2.2 PD外周炎癥機制

PD患者多巴胺能神經元損傷死亡原因尚未明確，影響因素與遺傳易感相關，還與環境毒素、殺蟲劑、重金屬、創傷性損傷和細菌或病毒感染所致機體產生慢性失調的炎癥反應相關[11]，通過固有免疫和適應性免疫，誘發機體發生免疫應答。PD患者α-突觸核蛋白可充當固有免疫細胞(小膠質細胞)的病原體相關分子模式位點[12]，激活小膠質細胞產生炎癥細胞因子和神經毒性介質，作用于血腦屏障的內皮細胞，刺激血管細胞黏附分子-1和細胞間黏附分子-1的上調，血管細胞黏附分子較健康組平均增加159 ng/mL，可破壞血腦屏障的完整性，也招募更多外周單核細胞、淋巴細胞進入腦實質中發揮重要炎癥作用[1]。固有免疫反應的激活導致促炎因子的釋放，介導血腦屏障通透性的增加，使外周適應性免疫細胞流入，啟動適應性免疫系統。適應性免疫反應涉及抗原提呈細胞與T、B淋巴細胞之間的緊密調控相互作用，促進病原體特異性免疫效應通路、免疫記憶的產生和宿主免疫穩態的調節[13]。

3 單核細胞與PD

PD患者血腦屏障完整性受到破壞，外周促炎物質涌入，單核細胞通過腦膜和脈絡叢進入中樞神經系統并與之相互作用，啟動固有免疫應答，由PD相關風險HLA-DR等位基因介導，在病理性α-突觸核蛋白和其他抗原向T淋巴細胞的呈遞中發揮作用[14]。Batchu[15]研究發現PD患者前額皮質單核細胞的相對豐度明顯高于神經病理正常對照組，且在PD患者中單核細胞與炎癥因子IL-5、細胞間黏附分子-1顯著相關，數量隨著疾病的進展而增加[16]。單核細胞通過分泌促炎細胞因子以激活適應性免疫，可能會加劇神經元變性。Harms等[17]通過一個誘導的α-突觸核蛋白的小鼠模型研究發現，α-突觸核蛋白的過度表達將促炎性外周單核細胞(CCR2+)招募到中樞神經系統中，阻斷這種浸潤可以減輕α-突觸核蛋白介導的炎癥和隨后的神經退行性變。這表明促炎性外周單核細胞外滲到中樞神經系統在PD的神經退行性變中起著關鍵作用，外周單核細胞可能是人類PD神經保護治療的目標。

4 淋巴細胞與PD

固有免疫反應的激活導致促炎因子的釋放，介導血腦屏障通透性的增加，使外周適應性免疫細胞流入，啟動適應性免疫系統。適應性免疫反應涉及MHCⅡ類分子在活化的抗原呈遞細胞表面穩定表達，激活T、B淋巴細胞，促進病原體特異性免疫效應通路、免疫記憶的產生和宿主免疫穩態的調節[3]。PD患者的小膠質細胞具有抗原表達功能，可表達MHCⅡ類分子，包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP[18]。健康人中樞神經系統中難以檢測到MHCⅡ類分子的表達，但在PD患者受影響的死亡或垂死的神經元附近檢測到大量MHCⅡ類分子的表達，其與侵入的CD4+和CD8+T淋巴細胞相互作用，引起中樞神經系統含有相似抗原區的炎性反應，導致神經元死亡，誘導炎性反應，形成炎性的正反饋效應，進一步加重神經元損傷[3，18-19]。MHC上表達呈遞抗原是適應免疫的關鍵，淋巴細胞參與PD炎癥反應，致多巴胺能神經元變性損傷。此外，在外周血中，淋巴細胞總數的減少與CD4+T細胞數量和百分比的減少有關。PD患者CD4+T淋巴細胞中對調節細胞死亡和維持免疫穩態起重要作用的Fas基因的表達上調，表明T淋巴細胞Fas基因的表達上調對凋亡的敏感性增加[20]。CD4+T淋巴細胞中有維持下調免疫應答、維持自身免疫耐受及抑制自身免疫減輕炎癥發生的一種細胞亞群，稱其為調節性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導的PD小鼠模型中，將體外激活的Treg細胞移植入中樞神經系統，超過90%的黑質紋狀體神經系統受到保護，免疫炎癥反應減輕[21]。Schutt等[22]研究表明，與健康受試者相比，PD患者Treg細胞數量及活性降低，調節Treg的數量及活性可為PD的治療提供一個靶點。

5 抗炎藥物治療PD研究進展

目前臨床PD治療主要是對癥及疾病修飾治療，一是通過抑制腦內多巴胺降解來維持多巴胺的水平；二是直接增加多巴胺前體左旋多巴或多巴胺受體激動劑。免疫炎癥在帕金森的發病機制中的作用目前尚不明確，近年來抗炎藥物、免疫調節劑在臨床的應用也備受關注。Peter等[23]研究發現對炎性腸病患者給予抗腫瘤壞死因子治療，患者PD發病率與未接受抗腫瘤壞死因子治療的炎性腸病患者相比降低了78%。Rees等[24]的觀察性研究表明，長期使用非阿司匹林非甾體抗炎藥布洛芬，在PD一級預防中益處大，可以降低27%的患病率。Gendelman等[25]的一項雙盲實驗中，PD患者用免疫調節劑沙格司亭治療6～8周后，總體情況較安慰組好轉，其與免疫功能改善相關，患者Treg細胞數量及功能增加，腦磁圖記錄的皮層運動活動改善程度與其平行，運動癥狀緩解。增加Treg的數量和功能，保護多巴胺神經元，減緩疾病進展速度。目前抗炎、免疫調節劑藥物在PD中的應用研究尚不明確，需要更多的實驗及更多的臨床循證醫學證據，為PD治療提供一種新的治療思路。

6 總結與展望

綜上所述，大量證據顯示外周淋巴細胞和單核細胞介導外周炎癥通過血腦屏障引起中樞炎癥，在PD的發生和進展中起著舉足輕重的作用。淋巴細胞絕對值及單核細胞絕對值與PD相關，但將兩者結合報道者尚少，單核細胞與淋巴細胞比值是新的系統性炎癥標志物，可體現機體自身炎癥與免疫狀態，單核細胞與淋巴細胞比值是否與PD風險相關，需進一步研究。現大多數抗炎藥物的研究仍停留在PD模型的研究水平上，臨床療效爭議較大，相信隨著對PD炎癥機制的進一步探索，可能為其治療策略提供一些新的方向。