枸櫞酸抗凝在重癥患者連續血液凈化中的應用進展

胡 新，毛 智 綜述 周飛虎 審校

重癥患者常合并有急性腎功能損傷(acute kidney injury, AKI)、多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)等嚴重問題，對于這類患者來說，連續性血液凈化(continuous blood purification, CBP)是其重要治療手段之一[1]。為防止發生凝血堵塞濾器及管路，CBP過程中抗凝是必需的。但同時重癥患者往往存在活動性出血或者合并有凝血機制障礙，臨床上常用的抗凝劑如普通肝素、低分子肝素或者阿加曲班均會增加出血風險，因此危重患者抗凝劑的使用也成為一個難點。枸櫞酸作為一種新型抗凝劑在高危出血風險患者CBP中顯現出良好的有效性和安全性[2，3]。2012年的全球腎臟疾病臨床治療指南推薦重癥患者使用枸櫞酸鹽抗凝作為一線抗凝方式[4]。筆者主要介紹枸櫞酸在CBP治療中的抗凝原理、有效性、出血風險、對電解質的影響，以及對肝功能不全患者的影響等內容。

1 抗凝原理

枸櫞酸抗凝的基本原理是CBP過程中將枸櫞酸注入引出患者體外的血液，一個枸櫞酸分子螯合血液中的一個鈣離子，形成枸櫞酸鈣，螯合物大部分可以自由通過濾器而清除，從而降低體外循環血液中鈣離子的濃度[5]。鈣離子作為凝血級聯反應的Ⅳ因子，當血液中鈣離子水平降低到0.2～0.4 mmol/L的水平后，凝血過程將很大程度上被阻斷，從而達到抗凝并延長濾器壽命的效果。之后在濾器后補充鈣劑，使鈣離子水平在血液回到患者體內前恢復到生理狀態，從而恢復患者機體凝血功能。為了達到有效的抗凝和維持體循環中鈣離子的生理水平，需要在CBP過程中定時監測濾器前和患者體內血液中的鈣離子濃度。根據檢測結果，將枸櫞酸和鈣劑輸注的速度相應地進行調整，避免出現離子水平紊亂[6]。

2 有效性

1990年，Mehta等[7]首次將4%的枸櫞酸鈉溶液作為抗凝劑用于CBP中，使濾器壽命得到一定程度的延長。之后，因為臨床的需求，全球的學者對于枸櫞酸用于CBP抗凝治療進行了大量的研究。枸櫞酸可以有效延長濾器壽命這一結果已在許多觀察性和前瞻性隨機對照試驗中得到證實。1篇納入14項隨機對照研究(n=1134)的meta分析比較了采用不同抗凝方式進行CBP治療的成年急性腎損傷患者，結果顯示，與普通肝素相比，枸櫞酸抗凝組的濾器使用壽命顯著延長[8]。與這項研究一致，最近的一項前瞻性多中心試驗顯示枸櫞酸抗凝可以使98%的濾器使用時間超過72 h[9]。這就大大滿足了危重患者CBP治療的需要。因此，嚴密的監測和調控枸櫞酸輸注速度及鈣離子濃度，枸櫞酸抗凝可達到傳統抗凝劑相同甚至更好的效果[10]。

為了進一步優化枸櫞酸抗凝，近些年關于枸櫞酸置換液的研究也越來越多。CBP置換液原則上應接近人體細胞外液的成分。而目前臨床上應用的產品也基于此配置而成，但實際應用中必須根據治療目的進行適當調整。目前常用的有碳酸氫鹽配方、乳酸鹽配方、枸櫞酸鹽配方等[11]。為了減少枸櫞酸抗凝過程中繁瑣的操作步驟，國外已研制并生產出適合高出血風險患者的枸櫞酸鹽配方，使用前稀釋方式，將含枸櫞酸無鈣置換液在濾器前直接泵入血液，通過與鈣離子螯合降低離子鈣水平，達到抗凝效果，同時在濾器后血液輸回體內前補充鈣劑，維持體內離子平衡。枸櫞酸置換液在CBP中的安全性與有效性已經得到眾多研究的證實[12,13]。雖然目前國內仍沒有適合于專門針對重癥患者尤其是高出血風險患者的枸櫞酸鹽配方置換液，但很多學者都在進行摸索和研究，并取得了一定的成果[14,15]。有實驗顯示，相比于乳酸鹽配方，枸櫞酸置換液可以減少體外循環過程中氧化應激以及炎性反應的發生[16,17]。因此，從長遠來說，CBP治療時用枸櫞酸鹽置換液抗凝不失為一種安全有效的方法，有臨床應用前景。

3 出血風險

枸櫞酸抗凝的機制表明這種抗凝方式可將抗凝劑的抗凝效應局限在患者體外，不對患者的全身凝血功能造成影響，從而降低患者全身出血的危險。為了驗證這種說法，早在2004年就有研究證實CBP治療中使用普通肝素抗凝出血風險大于枸櫞酸[18]。另外在一項有納入215例患者的研究中，與低分子肝素相比，枸櫞酸抗凝減少了出血并發癥(6%vs.16%，P<0.001)，同時輸紅細胞單位數減少[19]。另外枸櫞酸抗凝還可以減少肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)[20]，特別適合低血小板的危重患者。因此，對于危重患者來說，枸櫞酸抗凝在引起出血方面的風險要小于傳統抗凝劑，其抗凝效果是安全、有效的。

4 對電解質的影響

枸櫞酸在危重高出血風險患者行血液凈化治療中抗凝優勢明顯，但抗凝治療中也存在一些問題需要高度重視。由于枸櫞酸可與血液中的一些陽離子起反應，因此在使用其抗凝的過程中需警惕電解質紊亂的發生。枸櫞酸在危重高出血風險患者行血液凈化的抗凝中操作復雜，監測的指標較多，而且枸櫞酸鈉抗凝的補鈣速度問題仍需個體化動態調整，枸櫞酸抗凝過程中最常見的并發癥就是低鈣血癥[21]。鈣離子在與枸櫞酸螯合成為枸櫞酸鈣復合物后被血液凈化排出，需在治療中需依據患者血鈣濃度調節枸櫞酸泵入速度，嚴格控制體內鈣離子水平，避免血鈣離子減少導致的心肌功能障礙和肌肉痙攣[22]。而且離子鈣在持續損耗的情況下，甲狀旁腺分泌功能增強會導致骨骼中的鈣分解增多，有可能會引起患者骨質疏松從而導致骨折風險增加[23]。

另外，雖然枸櫞酸與鎂離子的螯合比例仍不完全明確，但長時間使用枸櫞酸作為抗凝劑會明顯降低血液中鎂離子濃度。即使有研究表明鎂離子水平下降可減少體外循環中炎性介質的釋放，仍需警惕低鎂血癥的帶來的風險[24]。

5 對肝功能不全患者的影響

枸櫞酸主要通過肝臟代謝，對于肝功能正常或者輕度肝功能不全的患者來說，常規枸櫞酸用量不會超出肝臟的代謝能力，導致枸櫞酸蓄積[25]。但是重癥患者很多合并有比較嚴重的肝臟功能不全甚至肝衰竭，對于這類患者，如果這一代謝過程受損，患者血液中的枸櫞酸水平就會升高。隨著枸櫞酸代謝的減少和枸櫞酸酸含量的增加，鈣離子不能從枸櫞酸鈣復合物中釋放出來，可能會出現低鈣血癥。另外，隨著枸櫞酸代謝的減少，碳酸氫鹽的生成隨之減少。因此，正在進行的或新出現的代謝性酸中毒可能是枸櫞酸鹽蓄積的另一個跡象[26]。可以通過鈣/游離鈣比值來監測枸櫞酸是否蓄積，比值升高提示枸櫞酸代謝障礙，一般把總鈣/游離鈣比值>2.5為枸櫞酸蓄積的閾值[27]。有研究表明，枸櫞酸蓄積會引起患者病情加重，常導致持續性休克和乳酸酸中毒，病死率隨之上升[28]。這些觀察結果在另一項208例患者的研究中得到了證實。枸櫞酸蓄積達到3 d以上的患者病死率為100%[29]。總之，雖然枸櫞酸的蓄積在使用其抗凝期間并不常見，但它表明細胞代謝嚴重受損，提示患者預后較差。因此，肝衰竭或肝功能受損一度被認為是枸櫞酸抗凝的禁忌證[30,31]。

另外，肝臟是凝血因子產生的重要器官，肝衰竭患者往往有更高的出血風險，因此避免全身抗凝可能是有益的。針對這種矛盾，一些研究增加了關于肝功能不全患者中枸櫞酸蓄積風險的分析。首先，對161例患者的回顧性研究顯示，肝功能正常或輕度功能障礙的患者在使用枸櫞酸抗凝進行CBP治療后均未發現枸櫞酸蓄積[32]。另外1篇納入10項隨機對照研究(n=1241)的meta分析比較了采用枸櫞酸抗凝方式進行CBP治療的成年患者，結果顯示血液凈化結束后，與肝功能正常患者相比，肝功能不全患者組的血清枸櫞酸鹽、乳酸、pH值和總膽紅素濃度均未觀察到顯著差異[33]。

多項研究表明，在大多數肝衰竭患者中，枸櫞酸抗凝是可以安全使用的。肝功能不全本身并不是枸櫞酸抗凝的禁忌證，但所有患者都應加強監測是否存在枸櫞酸的蓄積，如果發生此類情況，可能需要減少枸櫞酸鹽的使用劑量，甚至改用其他抗凝方式[34]。

與全身肝素抗凝相比，枸櫞酸抗凝是一種安全有效的技術，它可以延長過濾器的運行時間，減少出血并發癥。它對大多數肝衰竭患者也是安全的，但對嚴重休克和持續性乳酸酸中毒患者必須謹慎使用。枸櫞酸抗凝可以作為CBP治療的推薦抗凝選擇用于大多數危重患者。