子宮腺肌病對子宮內膜容受性影響的分子學機制

秦 琰，劉貴悅 綜述 胡春秀 審校

子宮腺肌病是指具有活性的子宮內膜異位到子宮肌層內增殖生長，使子宮代償性增生肥大的一種良性疾病。除了痛經、月經量增多、異常子宮出血等臨床表現外，大部分子宮腺肌病患者合并有不孕或反復流產，輔助生殖妊娠率低等特點。目前眾多研究認為，子宮腺肌病患者低妊娠率、高流產率的可能原因除子宮腔及內膜正常結構改變外，子宮內膜容受性異常也是一個主要的原因。子宮內膜容受性是子宮內膜允許胚胎黏附、侵入并最終植入的一種綜合狀態，其中涉及到多種因子的調控，而某些因子的失調與子宮腺肌病有相關性，筆者從分子學角度探討子宮腺肌病對子宮內膜容受性的影響。

1 內膜相關因子異常表達的影響

1.1 細胞因子 白細胞介素(IL)、白血病抑制因子(LIF)等細胞因子的表達高峰與種植窗口期一致，且定位專一[1、2]，因此可能與子宮內膜容受性相關。

IL是由多種細胞產生并作用于多種細胞的一類細胞因子，參與機體的多種生理及病理反應，目前至少發現有38種。研究發現人類內膜表達多種IL，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11等，而且部分具有周期性，分泌中期即種植期表達增強。IL-10具有妊娠保護作用，IL-11在子宮內膜間質細胞中的表達促進蛻膜反應，有利于胚胎種植[3，4]。有研究指出，IL-10、IL-11在子宮腺肌病在位內膜表達較正常育齡期女性減少，不孕原因可能與子宮內膜IL-11和IL-11受體失表達，導致子宮內膜容受性降低有關[4，5]。子宮腺肌病患者內膜異常表達IL-6、IL-8，可能導致雌激素水平升高及孕激素受體和整合素αvβ3減少，干擾胚胎正常著床[6]。子宮腺肌病患者無論是自然周期, 還是超促排卵周期, 在位內膜中巨噬細胞和IL-6表達均增強,而IL-10表達減弱,三者協同作用,導致子宮內膜容受性下降[7]。Fischer等[8]通過免疫組化檢測子宮腺肌病患者內膜對IL-1的作用敏感性增加，IL-8、IL-8R1、VEGF表達增強，導致內膜血管增生活躍，影響內膜容受性。子宮腺肌病在位內膜中的各種IL表達失衡，IL-10、11表達減弱，IL-1、IL-6、IL-8過度表達可能是子宮內膜容受性下降的原因之一。

有研究提示，LIF基因缺陷的純合雌鼠能正常排卵受精，但在圍種植期胚胎游離于子宮腔內不能種植，而且子宮內膜不發生蛻膜反應，提示LIF在蛻膜化和種植中的重要作用[9]。另有學者認為LIF基因突變可能是IVF-ET種植失敗的病因之一。有研究通過檢測子宮腺肌病患者和正常女性分泌中期內膜組織和宮腔沖洗液中人LIF的表達，發現子宮腺肌病組LIF的表達減少，提示這種改變可能與子宮腺肌病不孕有關[6]。

血管內皮生長因子(VEGF)與血管生成和細胞分化有關，參與了內膜蛻膜化。環氧酶(COX)可將花生四烯酸轉變為前列腺素E2(PGE2),前列腺素的主要作用可能是引起輕度炎性反應和增加種植期內膜血管的滲透性。研究發現將胚胎移植到COX-2基因剔除小鼠，可發生最初的黏附，但不能引起正常的血管通透性改變和蛻膜化反應，導致種植失敗。在人類種植期，COX-2在內膜血管周圍的細胞中表達很強，提示COX-2在人種植過程中起一定作用，因此認為COX-2可作為評估子宮內膜容受性的一個指標[10]。但也有研究認為，COX-2基因缺失小鼠只是子宮內膜蛻膜化延緩，不影響胚胎種植及發育。COX-2、VEGF在子宮腺肌病內膜間質細胞中表達顯著升高且相關，COX-2參與血管形成可能與誘導VEGF的表達有關[11]。子宮腺肌病內膜COX-2呈高表達，并與IL-6、IL-8具有相關性，提示其參與腺肌病炎性病理形成及發展[12]。以上研究說明COX-2、VEGF是種植期子宮內膜必不可少的細胞因子，但由于其在子宮腺肌病在位內膜中的過高表達導致內膜血管過度形成，炎性反應加重，導致子宮內膜容受性下降。

1.2 黏附因子 目前研究發現細胞黏附因子與子宮內膜容受性密切相關，是胚胎著床時必需的，黏附分子表達缺失可能導致子宮內膜容受性異常。

整合素是目前認為可以反映子宮內膜容受性的細胞黏附因子，其表達與胚胎種植窗開啟時間一致，骨橋蛋白是整合素的配體，能連接整合素αvβ3，二者在種植期同步表達促進胚胎著床。子宮腺肌病患者種植期整合素αvβ3及骨橋蛋白的低表達，且失去周期性，使內膜容受性異常[13-15]。滋養素Trophinin在滋養層和內膜上皮均有表達，滋養素復合體Trophinin-Tastin-Bystine特異性高表達于種植窗口期的子宮內膜、囊胚滋養層細胞，提示其在介導滋養層附著到子宮內膜中起作用。滋養素Trophininq敲除的小鼠，胚胎不能種植。該黏附分子在子宮腺肌病不孕患者種植期子宮內膜表達下降，可能導致子宮內膜容受性降低，影響胚胎著床[16]。L-選擇素表達于月經周期各個階段子宮內膜上皮表面，在分泌期表達增強，具有周期性，有研究發現種植期胚胎能黏附到表達L-選擇素的子宮內膜上皮細胞，提示L-選擇素可能是胚胎種植中關鍵的一步。2018年Lai等[17]發現子宮腺肌病患者子宮內膜L-選擇素的表達顯著減少，同時發現可能是產生L-選擇素的目標基因PODXL基因在子宮腺肌病患者的子宮內膜分泌中期顯著低表達，這可能損害子宮腺肌病患者子宮內膜容受性。

2 內膜部分基因異常表達的影響

HOXA-10基因在子宮的胚胎種植和發育過程中起重要作用，其在整個月經周期子宮內膜上皮和機制中均有表達，并在種植期表達顯著升高，可作為評估子宮內膜容受性的標志之一[17]。動物研究發現，阻斷小鼠HOXA-10基因的表達可以阻礙胚胎種植。在因種植失敗而不孕的患者子宮內膜中存在HOXA-10基因的表達缺失。多項研究也證實子宮腺肌病患者種植期子宮內膜、子宮內膜-肌層交界面HOXA10的表達均明顯降低，內膜種植期分子水平發生改變，可影響子宮內膜容受性的建立及受精卵的黏附能力,從而導致胚胎不能著床[8、14]。

3 內膜免疫細胞異常表達的影響

子宮內膜自然殺傷細胞(uNK)和巨噬細胞是子宮內膜中重要的免疫細胞，其活性異?？稍斐赡柑ソ缑婷庖咦R別障礙，導致子宮內膜對胚胎的排斥[18]。正常情況下uNK細胞表面表達抑制性受體，不會自發產生細胞毒性，對滋養細胞無殺傷作用。有研究發現子宮腺肌病患者內膜中的NK細胞抑制受體表達降低，這可致uNK細胞產生細胞毒性作用，降低內膜對胚胎的容受性[19]。巨噬細胞可產生大量炎性細胞因子，子宮腺肌病患者在位子宮內膜中巨噬細胞數量明顯增長[20]。Tremellen等[21，22]研究發現子宮腺肌病患者反復種植失敗與內膜中uNK細胞、巨噬細胞異常表達有關，通過免疫攻擊改變子宮內膜容受性，影響胚胎著床。

4 內膜酶異常表達的影響

胚胎種植的關鍵步驟之一是滋養層細胞對其種植部位細胞外基質(ECM)的降解?；|金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPS)是降解ECM的主要酶類，在胚胎著床過程中，通過降解子宮內膜細胞外基質，使細胞間連接疏松，為胚胎植入子宮內膜做準備。MMPs在月經周期的不同階段有特有的表達方式，其中MMP2在整個月經周期的內膜上都有表達，MMP7主要在增生期表達，MMP9在增殖晚期及分泌早中期表達增強，到圍種植期表達達高峰。MMP特異的表達方式可能與子宮內膜血管生成、組織生長、細胞外基質的轉化及重建等過程有關，進而促進子宮內膜蛻膜化，使子宮內膜容受性增加，利于胚胎種植。而目前許多研究證實子宮腺肌病內膜存在MMP表達異常，其中MMP2、MMP7、MMP9在腺肌病中表達增強，促進子宮腺肌病內膜組織侵襲和遷移[23、24]，這種異常表達可能影響子宮內膜容受性，干擾胚胎種植。

子宮腺肌病在位內膜中超表達芳香化酶P450mRNA，其催化雄激素向雌激素轉化，增加子宮內膜局部雌激素濃度，但不存在于正?；颊邇饶ぶ?。研究顯示子宮內膜芳香化酶P450 mRNA水平高的女性臨床妊娠率降低，因此認為子宮內膜P450芳香化酶mRNA的表達可以提示IVF失敗風險增加[25]。

5 內膜雌孕激素受體異常表達的影響

正常情況下，子宮內膜雌激素受體(ER-ɑ)表達具有周期性，在增生期及分泌早期表達增加，分泌中晚期表達下降[26]，孕激素可以降調ER-ɑ，避免高雌激素水平對內膜的長期影響。子宮內膜雌孕激素受體的平衡保證了雌孕激素對子宮內膜的正常調節，從而維持子宮內膜的容受性。相關試驗表明[27、28]：由于子宮腺肌病內膜芳香化酶表達增加，使雌激素及ER-ɑ升高，而孕激素受體(PR)表達降低，孕激素作用的靶點減少，不能很好地下調ER-ɑ，使得著床期內膜ER-ɑ超表達，同時降低整合素αvβ3的分泌。這種雌激素/孕激素及其受體表達的失衡可能是導致子宮內膜容受性下降的原因之一。

6 內膜自由基環境異常的影響

胚胎種植過程中子宮內膜需要保持低氧環境，因為過度的自由基環境可能損害受精卵，干擾種植。研究表明，正常女性子宮內膜中一氧化氮合成酶(NOS)、黃嘌呤氧化酶(XOD)、過氧化物歧化酶(SOD)的濃度在增生期維持低水平，在分泌早中期濃度增加。而子宮腺肌病患者子宮內膜自由基水平無周期性變化且持續過度表達，這可能使子宮內膜容受性異常，導致不孕。另有動物研究也表明，自由基在生殖系統內的過量或缺失都可能抑制胚胎發育以及種植[29]。

總之，子宮內膜容受性受多種分子調節，這些分子不是單獨發揮作用，而是相互促進相互制約，保證了子宮內膜微環境的平衡。而子宮腺肌病導致這些分子之間的調控機制被打破，容受性異常，阻礙胚胎種植及發育。到目前為止,還沒有有效的標記藥物可用,希望未來有更多更好的研究在探索子宮腺肌病影響子宮內膜容受性的分子機制的同時，能發現更多逆轉異常表達的標記藥物，指導臨床改善子宮腺肌病女性的生殖預后。