MRI定量分析及影像組學在直腸癌淋巴結轉移評估中的研究進展

許梅海，申 煒

廣西醫科大學第五附屬醫院（南寧市第一人民醫院）磁共振室，廣西 南寧 530022

目前，結直腸癌在癌癥中的發病率居第三位，也是導致癌癥死亡的第二大原因。根據國家癌癥中心2021年公布的國家癌癥數據，中國全人群結直腸癌的發病率顯著增加［1］。淋巴結轉移與否是影響直腸癌治療方式選擇和預后判斷的重要因素，因此治療前確定有無淋巴結轉移對于臨床診療非常重要。然而，預測淋巴結是否存在轉移目前仍然是直腸癌診療的一大挑戰，僅以淋巴結形態學標準來判斷其是否存在轉移往往是不夠準確的。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對軟組織的分辨率高，可提供高對比度的結構信息和功能信息，其中彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）和動態對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCEMRI）可以反映組織細胞結構及微血管生成情況，這使得MRI在直腸癌治療前的局部分期上得到廣泛應用。而MRI預測直腸癌淋巴結轉移主要包括定性與定量評估，定量評估相對于定性評估更為客觀，可以提供更多淋巴結形態學和本質信息，有望提高鑒別淋巴結病變良惡性的準確度，有助于臨床更好地制訂診療方案，為實現影像學研究的臨床轉化奠定基礎。目前，淋巴結大小、表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）或指數ADC（exponential ADC，eADC）等多種MRI定量參數評估直腸癌淋巴結轉移的研究不斷涌現，本文分別總結了常規及功能MRI定量參數在直腸癌淋巴結轉移評估中的應用。另外，本文還介紹了從MRI圖像中高通量提取并定量分析影像學特征的影像組學最新研究進展。

1 常規MRI定量參數評估直腸癌淋巴結轉移

1.1 淋巴結信號

淋巴結信號評估主要包括信號強度和均質性兩方面。有研究［2］顯示，與正常直腸壁比較，大多數良性淋巴結在T2加權成像（T2-weighted imaging，T2WI）上呈高信號，而大多數轉移性淋巴結在T2WI上呈等或略高信號，這可能是由于轉移性淋巴結腫瘤細胞密集，細胞含水量減少，導致其較良性淋巴結在T2WI上信號減低。因此，淋巴結信號強度變化在一定程度上可以反映淋巴結內在性質的改變。但由于反應性淋巴結增生，也可導致內在結構發生變化，單憑肉眼觀察信號強度的改變，有時難以識別淋巴結是否存在轉移。Benson等［3］的研究表明，采用觀察淋巴結在高分辨T2WI上內部結構和信號強度的方法有助于鑒別淋巴結有無轉移，但更多基于主觀性觀察，并沒有進行定量分析。定量測算T2WI上淋巴結與鄰近肌肉組織信號強度的比值能否有助于鑒別淋巴結的轉移情況需進一步研究。

1.2 淋巴結大小

臨床上通常以淋巴結大小為診斷標準，并以直徑＞5 mm最為常用［4］。傳統影像學上更多以淋巴結的短徑來判斷淋巴結的良惡性，例如歐洲胃腸道和腹部放射學會（European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESGAR）推薦，在直腸癌首次分期時，若淋巴結的短徑≥9 mm則傾向為惡性［5］。但Gr?ne等［6］研究發現，淋巴結短徑為3～4 mm時也有惡性可能。而增大的淋巴結也不一定是轉移，也可能是反應性增生。雖然大小是評估結直腸癌淋巴結狀況的重要指標，但因良惡性淋巴結之間大小存在重疊，其價值有限［7］，因此僅根據淋巴結的直徑或短徑判斷是否為轉移性是不可靠的。也有研究［8］以短徑與長徑的比值來判斷有無淋巴結轉移，但文露等［9］研究表明，直腸癌系膜區淋巴結長短徑比值的差異無助于判斷有無淋巴結轉移。

2 功能MRI定量參數評估直腸癌淋巴結轉移

2.1 DWI

孤立的腫瘤細胞和微轉移的惡性淋巴結可能在形態學尚未發生改變前，其在病理生理學上已經發生明顯的變化，例如腫瘤細胞已侵入但其大小還屬于正常范疇。而淋巴結在DWI上信號的改變要早于形態學的變化，測量ADC值或eADC值可定量分析淋巴結，因此DWI對淋巴結定性診斷有明顯的優勢。有研究［10］表明，DWI比常規T2WI對于淋巴結的檢出率高約6%，Seber等［11］的研究結果顯示，良性淋巴結的ADC值高于惡性淋巴結，其中良性淋巴結ADC值范圍為（0.6～1.2）×10-3mm2/s，惡性淋巴結ADC值范圍為（0.3～1.2）×10-3mm2/s；當ADC值為0.8×10-3mm2/s時，其診斷淋巴結轉移的靈敏度為76.4%，而特異度為85.7%，準確度達80.6%，這說明DWI有助于診斷淋巴結轉移，但從研究結果看，轉移性淋巴結與非轉移性淋巴結的ADC值有所重疊，并不能完全鑒別良惡性淋巴結。駱玉輝等［12］的研究也表明，直腸癌轉移性淋巴結ADC值顯著高于良性淋巴結。但由于不同研究中樣本量的大小、b值的選擇、ADC值數學算法模型、感興趣區（region of interest，ROI）的選擇等存在差異，ADC值對直腸癌淋巴結轉移預測價值高低不一，因此推動ADC值在直腸癌淋巴結轉移評估中的應用仍需進一步探索研究。隨著MRI技術的不斷革新，以DWI為基礎發展的體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像及彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）在直腸癌淋巴結轉移預測中嶄露頭角。康立清等［13］對45例直腸癌患者的研究表明，IVIM-DWI的單純彌散系數（diffusion coefficient，D）及DCE-MRI的灌注容量轉移常數（volume transfer constant，Ktrans）對直腸癌盆腔淋巴結轉移具有較高診斷價值，兩者聯合應用可提高診斷效能，靈敏度達91.4%，特異度為82.1%。無論是改進傳統的ADC值測量方式，還是聯合新的定量測量參數，均可在一定程度上提高ADC值在直腸癌淋巴結轉移評估中的準確度。

2.2 DCE-MRI

DCE-MRI是一種可以反映組織微循環狀態的無創功能成像，可對組織的血流灌注及微血管滲透狀態進行半定量與定量分析。定量分析可以計算ROI內的對比劑濃度，提高不同研究結果的可比性［14］，在評價淋巴結轉移方面應用前景十分廣闊。

半定量分析是根據時間-信號強度曲線得出的半定量參數（如達峰時間、強化峰值、早期強化率等）評價ROI強化的血流動力學特征。半定量分析具有較好的空間分辨力，無需應用藥代動力學模型且半定量參數易于測量。文露等［9］關于38例直腸癌患者應用IVIM-DWI及DCE-MRI鑒別直腸系膜淋巴結轉移的應用價值研究中顯示，DCE-MRI中的半定量參數，如對比增強比（CER）、前90 s增強曲線下面積（iAUC90）和前180 s增強曲線下面積（iAUC180）在轉移性與非轉移性淋巴結之間差異有統計學意義，CER、iAUC90、iAUC180鑒別轉移性及非轉移性淋巴結的靈敏度和特異度分別為85.7%和62.9%、85.7%和62.9%、50.0%和100%，這說明DCE-MRI在直腸癌直腸系膜轉移性及非轉移性淋巴結的鑒別診斷中具有一定的意義。但半定量分析不能準確、直接地反映組織中對比劑濃聚情況，且易受心排血量、MRI采集方法等影響［15］，因此臨床應用受到一定限制。

DCE-MRI定量參數中，Ktrans反映對比劑從血管腔內擴散到血管腔外的信息，血管外間隙容積比（extravascular extracellular volume fraction，Ve）代表血管外細胞外間隙占整個體素的容積比，反映對比劑停留在血管外細胞外間隙中的百分比，間接地體現了血管壁的通透性。速率常數（rate constant，Kep）反映對比劑從血管外細胞外間隙回流到血管腔內的信息，Ve=Ktrans/Kep。康麗清等［13］的研究顯示，直腸癌淋巴結轉移組Ktrans及Ve值高于非轉移組，Ktrans值診斷直腸癌盆腔淋巴結轉移的靈敏度和特異度分別為85.7%及67.9%，提示DCE-MRI中的Ktrans值對直腸癌盆腔淋巴結轉移具有較高診斷價值。這可能是由于微循環呈高滲狀態時其灌注受限，微循環血流量減少，對比劑漏出率降低，故Ktrans值降低。當然，定量分析受限于掃描技術的規范性、無統一的有效截點等，將Ktrans等DCE-MRI定量參數作為標準預測直腸癌淋巴結轉移還具有一定的爭議。另外，掃描時間過長、計算前的運動校正，以及如何選擇恰當的藥代動力學模型等也是DCE-MRI在預測直腸癌淋巴結轉移中亟待解決的問題。

2.3 其他功能成像

除DWI、DCE-MRI外，磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）及血氧水平依賴磁共振成像（blood oxygenation leveldependent MRI，BOLD-MRI）等功能成像也相繼應用于直腸癌。MRS是唯一能夠測定活體組織某一特定區域化學成分的無創性的檢測手段，目前以氫質子波譜（1H-MRS）應用最為廣泛。組織內膽堿及其代謝產物含量的變化反映細胞代謝水平的改變，由于惡性腫瘤細胞增殖旺盛，快速的細胞分裂導致組織內膽堿代謝物明顯增高，1H-MRS進行波譜分析時，可出現異常升高的膽堿復合峰，若對復合峰的高度或峰下面積進行計算可實現定量分析。一項應用1H-MRS診斷直腸癌的研究［16］表明，在3.2 ppm處出現復合膽堿峰可作為診斷直腸癌的依據，而新輔助放化療后，原有的復合膽堿峰消失，提示1H-MRS可能具有評估直腸癌新輔助化療后效果的價值。目前尚未見MRS在直腸癌淋巴結轉移預測中的研究報道。BOLD-MRI可通過定量測量表觀-自旋弛豫率（apparent spin-spin relaxation rate，R2*）的變化，跟蹤組織氧代謝及血流動力學變化。Atkin等［17］對15例直腸癌患者進行BOLD-MRI，發現腫瘤組織R2*值與患者血管內皮生長因子的表達相關。在精準醫療的時代背景下，BOLD-MRI等能檢測腫瘤組織氧代謝的無創成像將可能為早期監測及評估直腸癌淋巴結轉移提供新思路。但由于腸道蠕動、腸道內存在氣體等原因，MRS、BOLD-MRI等目前主要應用于中樞神經系統，應用于直腸癌還有賴于新的快速掃描技術的出現。

3 影像組學對直腸癌淋巴結轉移的評估

影像組學是指對計算機體層成像（computed tomography，CT）、MRI和正電子發射體層成像（positron emission tomography，PET）/CT等大量醫學圖像進行高通量影像學特征提取并定量分析，找出病變影像學的標識物，盡可能地對疾病進行精準預測、診斷及預后評估等［18］。影像組學與傳統影像學不同，它是一種多學科交叉、多種成像方式相結合的技術，其工作流程主要包括圖像采集獲取、圖像分割、圖像特征提取和量化、特征選擇、模型建立5個階段。第一步，基于大數據分析影像組學對圖像原始數據的采集提出了嚴格要求。必須規范CT、PET/CT和MRI的掃描參數（如層厚、序列和卷積核等），這樣有利于影像組學的數據提取。第二步，在獲取了大量標準化醫學影像數據后，借助手動、半自動或全自動圖像分割軟件準確地對腫瘤或正常組織進行分割，該步驟是影像組學分析關鍵的一步。第三步，高通量的特征提取是影像組學分析的核心，可以通過軟件來提取，不同軟件的配合使用有助于獲取更加全面的影像組學特征。其特征包括形態學特征、一階灰度直方圖特征、二階和高階紋理特征、融合和分形特征。第四步，特征選擇的方法是根據變量的穩定程度或相關性制定一個評分標準，以此標準對變量進行篩選。第五步，建立模型預測是影像組學分析的突破點，可作為診斷和療效預測的輔助工具。目前，有許多機器學習的方法可被用于建立基于影像組學特征的預測和分類模型，例如logistic回歸模型。

譚顯政等［19］就基于影像組學分類器術前預測直腸非黏液性腺癌淋巴結轉移的研究中顯示，由5個影像組學特征構建的分類器與淋巴結轉移狀態有關。在訓練樣本和驗證樣本中，影像組學分類器診斷淋巴結轉移的曲線下面積分別為0.874（95% CI：0.787～0.960）和0.878（95% CI：0.727～1.000），形態學標準診斷淋巴結轉移的曲線下面積分別為0.619（95% CI：0.487～0.752）和0.556（95% CI：0.355～0.756）。無論是訓練樣本還是驗證樣本，影像組學分類器的診斷效能均高于形態學標準，這說明通過影像組學分析預測淋巴結轉移的能力高于傳統的形態學標準。影像組學提供了大量無形數據，是非常有前景的方法，但其在臨床實踐中仍存在諸多挑戰，可能導致研究結果的重復性差等。目前影像組學在直腸癌淋巴結轉移中的應用研究多為相關性及回顧性研究［20］，且一般分析直腸腫塊的影像學特征來預測術前分期情況，但直腸腫塊并不能完全體現淋巴結本身特征，提取淋巴結的影像學特征來預測淋巴結是否存在轉移更為準確。單嫣娜等［21］提取動態增強MRI影像組學特征預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的前瞻性研究中顯示，均勻度、全角度集群突出方差、全角度相關性、長行程優勢及表容比5個影像組學特征構建的乳腺癌腋窩淋巴結轉移預測模型，該模型預測淋巴結轉移的靈敏度、特異度、準確度分別為89.3%、92.6%、92.6%，這說明影像組學特征構建的預測模型能無創地對淋巴結轉移風險作出有效評估。

綜上所述，在精準醫療的時代背景下，基于傳統MRI形態學指標預測直腸癌淋巴結轉移已難以滿足臨床的需求，而各種MRI定量參數分析的出現則有望突破直腸癌術前N分期的瓶頸，為制訂個性化的治療方案提供參考。但現階段評估術前直腸癌淋巴結轉移的定量研究多基于單一的研究對象，缺乏統一的高質量的測量標準及結果解讀標準，因此，開展標準化、大樣本、多中心的研究十分必要。另外，由于各種評估參數各有優劣，多參數綜合評價可實現優勢互補，提高診斷的準確度［22-23］，選擇合適的參數組合構建高效的術前直腸癌分期也將是未來工作的重點。