超聲影像組學(xué)在乳腺癌中應(yīng)用的研究進(jìn)展

查海玲，栗翠英

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲診斷科，江蘇 南京 210000

乳腺癌已超過肺癌，成為全球范圍內(nèi)最常見的癌癥。在女性惡性腫瘤中乳腺癌發(fā)病率歷來最高，死亡率也位居前列［1］。乳腺癌的早期診斷、治療反應(yīng)及預(yù)后預(yù)測是臨床實(shí)踐和研究的主要目標(biāo)。相較于歐美地區(qū)女性，中國女性乳腺多為致密型且體積偏小，而對(duì)于此類型乳腺，超聲檢查較乳腺X線攝影更具優(yōu)勢(shì)。此外，相較于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），超聲檢查具有快速、便捷、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，是早期篩查和鑒別乳腺腫瘤良惡性的有效手段。然而，超聲圖像的解讀依賴于超聲醫(yī)師，主觀性較強(qiáng)。影像組學(xué)是一門基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)醫(yī)學(xué)影像學(xué)圖像進(jìn)行定量分析的技術(shù)，近年來被越來越多地應(yīng)用于臨床研究，與傳統(tǒng)的超聲診斷相比，影像組學(xué)可以提取肉眼所無法獲得的信息，從而提高疾病的診斷準(zhǔn)確度。本文將系統(tǒng)性闡述基于超聲圖像的影像組學(xué)在乳腺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 影像組學(xué)概念

影像組學(xué)屬于計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)，最早在2012年由Lambin等［2］正式提出，通過自動(dòng)算法從感興趣區(qū)（region of interest，ROI）提取大量的圖像信息，然后經(jīng)過多種統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘的方法提取出關(guān)鍵信息，并將這些信息用于決策支持［3］。以往影像組學(xué)的研究大多數(shù)基于計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）或MRI圖像，近年來，越來越多基于超聲圖像的影像組學(xué)研究發(fā)表，超聲影像組學(xué)特征對(duì)腫瘤診斷、預(yù)測的能力被證實(shí)。影像組學(xué)的轉(zhuǎn)換過程包括圖像收集、ROI分割、特征提取、統(tǒng)計(jì)分析及建立模型。① 圖像收集、ROI分割：收集高質(zhì)量的超聲圖像并進(jìn)行準(zhǔn)確分割是影像組學(xué)首要且關(guān)鍵的步驟。有時(shí)為了獲得足夠的樣本量，不同設(shè)備導(dǎo)致的差異不可避免，最后的結(jié)果可能會(huì)因此受影響，但應(yīng)盡可能減少非生物效應(yīng)造成的差異。ROI的分割方法包括手工分割、半自動(dòng)及全自動(dòng)分割，手工分割存在不同操作者間差異，從而降低可重復(fù)性，而半自動(dòng)及全自動(dòng)分割能減少這種可變性，節(jié)約操作者時(shí)間。Lotfollahi等［4］提出了基于中性粒細(xì)胞理論的半自動(dòng)分割方法，可以更精確地分割強(qiáng)度不均勻的乳腺超聲圖像。但目前的全自動(dòng)分割軟件大多無法做到完全符合，仍需操作者的監(jiān)督。② 特征提取：大量的圖像特征被提取，包括基于形狀的特征、直方圖（一階）特征和紋理（二階）特征。基于形狀的特征描述了ROI的形態(tài)特征，包括體素體積、ROI的面積、最大直徑等；一階特征僅使用單個(gè)像素值的分布，不考慮空間關(guān)系，這些通常是基于直方圖的方法，并且將ROI減少到圖像上強(qiáng)度的平均值、中值、最大值、最小值和均勻性或隨機(jī)性（熵）的單個(gè)值，以及值的直方圖的偏斜度（非對(duì)稱性）和峰度（平坦度）；紋理特征用于描述具有相似（或不相似）對(duì)比度的體素之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相互關(guān)系。③ 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及建立模型：圖像中提取出的特征數(shù)量是巨大的，過多的特征會(huì)導(dǎo)致過擬合，故而降維是必需的。常用的降維方法包括支持向量機(jī)（support vector machines，SVM）、最大相關(guān)性最小冗余度（the maximum relevance minimum redundancy，mRMR）、隨機(jī)森林（random forest，RF）、最小絕對(duì)收縮和選擇算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸等。模型建立后需進(jìn)行評(píng)估并在新樣本中驗(yàn)證其性能。

2 超聲影像組學(xué)特征在乳腺癌中的應(yīng)用

2.1 診斷

乳腺X線攝影及超聲是篩查乳腺疾病最常用的手段，但由于乳腺X線攝影陰性預(yù)測值較低且中國女性多為致密型乳腺，超聲已成為乳腺檢查首選。盡管乳腺超聲檢查的有效性已被認(rèn)識(shí)，但由于良惡性腫瘤的超聲特征具有較大重合性且超聲圖像的解釋受到掃描技術(shù)和主觀因素影響，因此在篩查方面仍存在爭議。影像組學(xué)的定量分析可以提供更多肉眼無法獲取、客觀的信息，從而提高診斷準(zhǔn)確度。目前已有大量研究［5-10］證實(shí)超聲影像組學(xué)可以提高乳腺腫塊良惡性的鑒別能力。由于三陰性乳腺癌在超聲圖像上常常呈現(xiàn)良性表現(xiàn)，易誤診為纖維腺瘤等良性病變，Lee等［11］分析了三陰性乳腺癌和纖維腺瘤的超聲圖像，篩選出的超聲紋理特征兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可用于鑒別三陰性乳腺癌及纖維腺瘤。Chen等［9］提出了一種基于形狀特征分析的計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)，證實(shí)形態(tài)學(xué)特征可用于鑒別乳腺腫塊良惡性。Chang等［10］利用SVM選取6個(gè)形態(tài)特征對(duì)乳腺腫瘤超聲圖像進(jìn)行分類，分類準(zhǔn)確度達(dá)90.95%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.946 7。Antropova等［12］開發(fā)了深度學(xué)習(xí)和傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)的系統(tǒng)鑒別乳腺腫塊良惡性，應(yīng)用于常規(guī)超聲圖像時(shí)AUC達(dá)到0.90。

2.2 分子分型

乳腺癌分子亞型的識(shí)別多采用免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry，IHC），然而由于腫瘤具有空間及時(shí)間異質(zhì)性，通過活檢采樣具有局限性，不能全面地反映腫瘤組成成分。相關(guān)研究［13-14］表明，影像圖像可以捕捉到腫瘤在遺傳學(xué)和細(xì)胞水平上的特征。一些研究［15-17］已經(jīng)探索了乳房超聲結(jié)果與某些生物學(xué)特征之間的相關(guān)性，結(jié)果表明，超聲成像在評(píng)價(jià)腫瘤異質(zhì)性方面有較好的應(yīng)用前景。而影像組學(xué)分析以非侵襲性的方式全面地提供腫瘤的解剖學(xué)信息，從而客觀地描述定量乳腺癌超聲特征與生物學(xué)特征之間的關(guān)系。Guo等［18］將浸潤性導(dǎo)管內(nèi)癌超聲圖像中提取的特征分為4類，即形態(tài)學(xué)特征、強(qiáng)度特征、紋理特征和小波特征，分析得到描述邊緣粗糙度的形態(tài)學(xué)特征、描述內(nèi)部回聲不均勻性及鈣化程度的紋理特征和描述后方聲型的強(qiáng)度特征與乳腺癌分子亞型相關(guān)。李佳偉等［19］對(duì)204例浸潤性乳腺癌患者的超聲圖像進(jìn)行分析，其結(jié)果與Guo等［18］研究類似，顯示超聲描述形態(tài)、內(nèi)部回聲、鈣化及后方聲型的特征與乳腺癌激素受體表達(dá)顯著相關(guān)。

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是影響乳腺癌患者預(yù)后的重要因素，而腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)會(huì)伴隨許多術(shù)后并發(fā)癥，如上肢淋巴水腫、疼痛感障礙、運(yùn)動(dòng)受限等，所以術(shù)前對(duì)腋窩淋巴結(jié)的準(zhǔn)確預(yù)測評(píng)估至關(guān)重要。Yu等［20］研究發(fā)現(xiàn)，早期乳腺癌原位病灶超聲圖像的影像組學(xué)特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，開發(fā)了基于超聲圖像的影像組學(xué)模型，實(shí)現(xiàn)了對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確分類（AUC=0.84）。Sun等［21］對(duì)479例乳腺癌患者的超聲圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)不僅是瘤內(nèi)，瘤周提取的特征也與腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)顯著相關(guān)，而聯(lián)合瘤周及瘤內(nèi)區(qū)域的影像組學(xué)評(píng)分在預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面顯示出更好的性能。

2.4 治療反應(yīng)評(píng)估

每年確診為乳腺癌的患者中10%～20%為局部晚期乳腺癌［22］，這些患者應(yīng)盡快接受治療。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）通常是局部晚期乳腺癌治療的第一道防線，手術(shù)前進(jìn)行NAC可以縮小腫瘤范圍，增加患者的手術(shù)選擇，減少乳腺癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生。NAC治療效果由于腫瘤異質(zhì)性有不同耐藥性，其理想結(jié)果是病理學(xué)完全緩解（pathologic complete remission，pCR）［23］。目前，應(yīng)用于治療反應(yīng)評(píng)估及預(yù)測最常用的影像組學(xué)基于MRI圖像進(jìn)行，而基于超聲影像組學(xué)進(jìn)行NAC治療評(píng)估的研究尚少。常規(guī)超聲聯(lián)合超聲造影判斷乳腺癌NAC臨床療效的能力已被證實(shí)［24］，基于超聲影像組學(xué)判斷NAC療效是我們今后需要研究的內(nèi)容。Zhang等［17］收集了21例乳腺癌患者NAC治療前后的42個(gè)超聲造影圖像，提取了均勻性和對(duì)比度4個(gè)紋理特征，分析結(jié)果顯示治療后腫瘤的均勻性降低、對(duì)比度增加（AUC=0.946），說明基于超聲造影圖像的影像組學(xué)對(duì)于腫瘤反應(yīng)的評(píng)估具有潛在的價(jià)值。

2.5 多模態(tài)超聲影像組學(xué)

不僅常規(guī)超聲圖像，基于剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）及超聲造影圖像影像組學(xué)分析的可行性也已被證實(shí)。Youk等［25］分析328個(gè)乳腺腫塊的常規(guī)超聲圖像及SWE圖像，得到3個(gè)灰階特征（AUC=0.929）和2個(gè)SWE特征（AUC=0.992）與惡性乳腺腫塊獨(dú)立相關(guān)。Theek等［26］評(píng)估了超聲造影圖像影像組學(xué)是否可以區(qū)分小鼠異種移植瘤模型，結(jié)果顯示，影像組學(xué)分析可以成功地在超聲造影圖像上分析，并有助于腫瘤的診斷。但與臨床情況相比，臨床前腫瘤模型異質(zhì)性較低，臨床超聲造影數(shù)據(jù)是否也適用于影像組學(xué)分析是下一步的研究方向。

超聲影像組學(xué)以非侵入性的方式定量地反映腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，客觀地解讀超聲圖像，為乳腺癌的診斷、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測提供更豐富、可靠的信息，從而為患者制訂“個(gè)性化”的治療方案。此外，腫瘤在空間上和時(shí)間上是具有高度異質(zhì)性的，而目前大多乳腺超聲影像組學(xué)研究是基于二維圖像，缺乏整體的分析，三維超聲圖像的研究亦是我們未來研究的方向。