蘇奎國教授治療肺間質纖維化經驗?

蔡 萱，張合雷，王 浩，靳培培，申曉華 指導：蘇奎國

1 河北省中醫學院研究生院，河北 石家莊 050200；2 中國人民解放軍66389部隊

肺間質纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是由多種原因引起的肺間質炎癥性疾病，主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管，是一種嚴重危害人類健康的肺間質病變。臨床分為繼發性肺間質纖維化（secondary pulmonary fibrosis，SPF）和特發性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），以IPF為多見［1］。臨床主要表現為進行性呼吸困難、喘憋、咳嗽咳痰，以限制性通氣障礙、低氧血癥、彌散功能降低等為特點［2-3］。該病患者預后較差，中位生存率僅為2～4 年［4］。西醫治療本病急性期主要采用激素、免疫抑制劑等，輔以支持療法，效果不理想且副作用明顯，易使機體免疫力下降，而引起繼發感染。糖皮質激素、秋水仙堿、干擾素等藥物已成為指南中不推薦使用的藥物［5］。

蘇奎國教授系河北省中醫院呼吸一科主任醫師、教授、碩士研究生導師，師從北京中醫藥大學名中醫姜良鐸教授。蘇奎國教授從事臨床、科研、教學三十余載，治療肺病以“取藥輕靈，驅邪外出，慎用收斂，勿傷及脾胃”為原則，擅長PF、久治不愈的發熱等疑難雜癥的診治。現將蘇奎國教授治療PF經驗總結如下。

1 病名

中醫古籍中未記載與肺間質纖維化相對應的病名，且關于肺間質纖維化的中醫病名各家尚未達成共識，比較有代表性的是“肺痿”和“肺痹”［6］。《金匱要略?肺痿肺癰咳嗽上氣病》云：“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者……為肺痿之病。”［7］《素問?痹論篇》云：“五藏皆有合，病久而不去者，內舍于其合也……皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”［8］蘇奎國教授認為PF 是本虛標實、虛實夾雜之證，“痹中有痿”“痿中有痹”，不能單以一名概而論之，應根據患者的癥狀及病理改變分而論之。PF 早期臨證常表現為咳嗽咳痰、活動后氣短加重，可伴有風濕免疫性疾病，病理特點為肺泡炎性改變，毛細血管增生、擴張、充血，管壁增厚，因此早期肺間質纖維化可稱為“肺痹”。隨著PF 的慢性發展，晚期常出現呼吸困難、咳吐濁唾涎沫、乏力、脈沉數等癥狀，伴有肺功能降低、低氧血癥甚至呼吸衰竭、右心衰竭，病理表現為肺泡喪失、肺容積減少、大量纖維結締組織增殖而收縮，毛細血管數量減少甚至閉鎖［9］，故可稱為“肺痿”。蘇奎國教授認為PF 總體是肺痹→肺痿的慢性過程，但在一定條件下又可相互影響，臨證當祥審明辨。

2 病因病機

現代醫學發現上皮細胞凋亡、細胞外基質過度沉積、肌成纖維細胞增殖與分化、Th1/Th2 平衡失調、凝血纖溶系統功能失衡、氧化應激等機制都與PF 的發生發展相關[10]。結締組織病，放射性、藥物性、過敏性或職業相關性因素等均可導致PF。

蘇奎國教授認為PF 的病因可分為內因和外因，內因為根本；病位主要在肺，涉及脾、腎、肝，久則累及心；基本病機為虛、痰、瘀、毒，肺氣失宣、肺腎虧虛、痰瘀互結、熱毒內壅。本虛標實，因“至虛之處，便是留邪之地”，虛實夾雜，治療應分期論治。外因為外感六淫、藥毒、環境毒邪等；內因包括先天稟賦不足、后天失養、久病不愈、年老體衰復加內傷七情、飲食不節等。肺氣虧虛，吸入清氣不足；脾陽虛弱，水谷精微化源不足；腎氣虧虛，攝納不足；加之先天精氣不足使氣的生化乏源。此外，外感邪氣、過于勞累、久病均耗傷人體之氣。氣虛則津無以化，陰液虧虛，氣陰兩虛，陰損及陽，陰陽兩虛。肺主通調水道、主治節，肺氣虛無力輸布津液，腎陽虧虛則蒸化失常，脾陽虛則散布失常，水液停積為痰濕。氣為血之帥，氣虛無力鼓動血脈，瘀血內生；衛外失固，營衛失和，絡脈痹阻亦可加重血瘀，故當活血化瘀、軟堅散結。痰瘀同源，相互化生，痰瘀日久終釀成毒。瘀毒耗傷正氣，使正氣益虛，外邪乘虛而入，而正氣無力鼓邪外出，病情反復，纏綿難愈。故益氣固本當貫穿本病治療的始終，并合理應用祛邪藥以清熱解毒，使補而不助邪，祛邪不傷正。蘇教授認為病期不同，病機有別，PF 病理演變大致為氣虛→陰損及陽，陰陽俱虛→痰瘀互結，瘀熱化毒→正虛邪入的反復狀態。

3 分期論治

蘇奎國教授認為辨證論治、四診合參，中西結合是治療PF的關鍵。穩定病情，提高PF患者的生活質量是中藥治療PF的目的。PF病因多樣，起病隱匿，早期癥狀不明顯，來醫院就診大多已至中晚期，蘇奎國教授強調40歲以后每年定期查胸部CT的重要性。早期為雙肺磨玻璃表現，晚期多呈蜂窩狀改變，應將胸部CT、檢驗指標、肺功能檢查結果結合，方能對癥下藥。本病患者大多表現為本虛，瘀、痰、毒互結，故急當治標，緩則標本兼治。正氣虧虛、痰瘀互結貫穿始終，提出了疏風宣肺、補益肺腎、化痰祛瘀散結、清熱解毒的治則。同時用心理療法提高患者自信心，促使患者積極治療以提高療效。

3.1 急性加重期“急則治標”，主要針對西醫綜合治療中藥物用量及療程，肺間質纖維化急性發作，糾其根本，在于肺部感染，關鍵在于抗炎、化痰治療，蘇教授對于激素的使用本著盡量不用、盡早減量的原則，因為長期應用激素沖擊治療后常加重感染，產生激素依賴。急性加重期以肺失宣降、痰瘀阻絡為主，急則宣肺、豁痰、化瘀治標。伴有外感肺失宣降應重在祛邪。

3.1.1 宣肺豁痰 外邪分寒熱，以熱居多，即使外感風寒之邪，也易內郁日久而化熱。故不可多投溫熱藥物。風寒襲肺治以辛溫解表、散寒通絡，方用小青龍湯加減：炙麻黃、干姜、細辛、五味子、清半夏、厚樸、杏仁等。風熱犯肺治以辛涼解表、化痰通絡，方用銀翹散加減：金銀花、連翹、杏仁等。風燥傷肺治以疏風清熱、潤燥通絡。方用桑杏湯加減：桑葉、杏仁、浙貝母、北沙參等。

3.1.2 清熱解毒、化痰祛瘀 痰瘀互結，日久化熱，蘊而為毒，故當清熱解毒、祛瘀化痰。可加敗醬草、黃芩、黃柏、丹參等。

3.2 牽延期激素為純陽之品，使用日久必致陰液虧損，進一步導致陰陽、氣血失調，痰飲、瘀血潴留、三焦郁滯、經絡不通等的復雜病機。因此注重補益肺腎，通降肺氣，化痰祛瘀。針對激素治療后的PF，要守方守法，慢病緩圖，調理臟腑陰陽氣血，使疾病逐漸好轉，減少患者對激素的依賴及激素不良反應、發作頻率，提高生活質量。

本虛標實，虛實夾雜為牽延期的病機特點。“大凡絡虛，通補最宜”“久病當以緩攻，不致重損”，故當通補兼施，寓通于補，通不致虛，補不留邪，調理陰陽，暢通氣血，恢復臟腑功能，使虛復、痰消、瘀除、毒解而肺絡自通，咳喘易平[11]。蘇教授認為牽延期以痰瘀阻絡、肺腎虧虛為主，當益氣固本、宣肺祛痰、軟堅散結、健脾理氣、溫腎納氣。

3.2.1 補益肺腎，化痰解毒 PF 長期應用糖皮質激素以及免疫抑制劑后易出現肺腎兩虛，瘀毒阻絡證，此當補益肺腎、化痰解毒通絡。藥物組成可有太子參、北沙參、天冬、五味子、當歸、丹參、浙貝母、熟地黃、山茱萸、敗醬草等。

3.2.2 宣肺祛痰、軟堅散結 PF 反復發作，痰、瘀、毒互結，肺氣壅滯，治療可加瓜蔞、清半夏、黃芪、土鱉蟲、水蛭等藥。

3.2.3 健脾理氣、溫腎納氣 腎陽虧虛，陽虛水泛可謂PF 的最終病理轉歸，可用六味地黃湯合平胃散加減治療。

4 臨床研究

4.1 基本方藥桑蘇二陳湯是蘇奎國教授臨床經驗方，藥物組成：桑葉10 g，紫蘇葉10 g，敗醬草15 g，陳皮10 g，清半夏10 g，石菖蒲10 g，茯苓15 g，浙貝母10 g，瓜蔞15 g，荊芥10 g，防風10 g，黃芩10 g，黃連6 g，知母10 g，桑白皮15 g，炙麻黃6 g，杏仁10 g，厚樸10 g，枳實10 g，廣藿香10 g，佩蘭10 g。外邪襲肺用紫苑、生姜、炙麻黃等宣肺化痰；發熱者加連翹、蒲公英、金銀花、梔子、黃柏清熱解毒；久咳者加五味子、烏梅、細辛等，五味子性溫，味酸、甘，斂肺止咳，益氣生津；肺陰虛者加生地黃、太子參、北沙參、百部、川貝母潤肺化痰；偏于腎陰虛者加六味地黃丸、黃精等滋補腎陰；腎陽虛者加淫羊藿等；脾腎陽虛寒飲內停加干姜溫肺化飲；血瘀加姜黃、水蛭、土鱉蟲，癥瘕積聚加龜甲、鱉甲軟堅散結；氣虛加黃芪、紅芪、黨參、太子參、靈芝；咳血加當歸、仙鶴草、槐米等；郁滯加柴胡、赤芍；脾虛加白扁豆、雞內金、砂仁、焦三仙、佛手、瓦楞子健脾化濕抑酸；大便干燥加大黃、瓜蔞等。

4.2 臨證心得蘇奎國教授臨床用藥特點為：一是益氣養陰，陰中求陽：常以紅芪、黃芪等甘味補益藥入方，配伍北沙參、天冬等甘寒之品以陰中求陽，陽中寓陰。二是宣肺祛邪，用藥輕靈：《靈樞?營衛生會》篇中“上焦如羽，非輕不舉”。早期邪未除，理當宣肺祛邪，但要注意用藥時發散之力不可過強。蘇奎國教授擅用風藥，桑蘇二陳湯中紫蘇葉、桑葉等輕宣肺氣之品，紫蘇葉解表散寒，行氣寬中；桑葉疏散風熱，清肺潤燥，二藥同用，一溫一寒，宣肺疏風而不傷正。三是清熱祛痰，慎用苦寒：常用敗醬草、瓜蔞、黃芩等清熱化痰，不可過用石膏等寒涼藥，以防苦寒化燥傷陰。連翹有清熱解毒，疏散風熱之功，取其“火郁發之”之意。四是補腎納氣，顧護脾胃：常用六味地黃丸、黃精等滋補之品并常少佐陳皮、枳殼、佛手、蘇梗等理氣健脾之品，一為防止滋膩礙胃，二為健脾化痰，三為培土生金，補母壯子。五是善用蟲類藥以達破血散結之功。

5 典型病例

案初診：耿某，男，51 歲，2014 年3 月4 日就診。主訴：進行性氣短6 個月，加重伴右上腹疼痛5天。患者6個月前無明顯誘因出現氣短，就診于省二院，查胸部CT：雙肺間質纖維化，給予甲潑尼龍片、環磷酰胺、乙酰半胱氨酸泡騰片等口服，患者喘息未見好轉，其后因感染反復住院，每予抗炎、抗真菌治療，癥狀控制一般，刻見：動則喘息，咳嗽劇烈，咳痰，痰黏難咳出，右上腹疼痛，周身乏力，口苦、口干，不思飲食，夜寐欠安，二便調。舌暗紅，苔厚膩，脈滑數。中醫診斷：肺痿，證型：痰熱壅肺，氣虛血瘀。西醫診斷：肺間質纖維化。治以補肺清金，益氣養陰、祛瘀化痰，藥用桑蘇二陳湯加減：桑葉10 g，紫蘇葉10 g，知母10 g，浙貝母10 g，魚腥草15 g，黃芩10 g，黃連6 g，桑白皮15 g，瓜蔞15 g，清半夏10 g，陳皮10 g，炙麻黃3 g，杏仁10 g，厚樸10 g，茯苓15 g，石菖蒲10 g，枳實10 g，炙甘草10 g，防風10 g，藿香10 g。7 劑。水煎服，每日2次。二診：2014年3月11日。患者咳嗽、咳痰明顯減輕，仍有氣短；食欲、體力增。舌暗紅，苔膩，脈滑。守方治療。三診：2014 年3 月25 日。患者諸證悉減，咳痰、喘憋明顯好轉，體力可，復查胸部CT 示病變明顯好轉，激素減量，方中加入熟地黃15 g，黃精15 g 益氣養陰。小劑量激素維持治療。繼服14 劑。咳嗽咳痰基本消失，活動后略有氣喘。隨訪5年病情穩定。

6 討論

蘇奎國教授擅長用現代藥理研究中治療PF有效藥物，如紅芪，紅芪多糖、黃酮、皂莢在適宜劑量下均能減輕肺泡炎癥，抑制較遠纖維增生、沉積。降低肺組織中玻璃酸（haluronic acid，HA）、層黏連蛋白（laminin，LN）含量，其中紅芪黃酮效果更佳［12］。莫碧文［13］研究腹腔內注射黃芪注射液對博萊霉素所致早期急性肺損傷大鼠的治療作用；董靜等［14］觀察丹參水煎液能抑制實驗性肺纖維化小鼠肺系數及肺組織中核轉錄因子(nuclear factor-κB，NF-κB)異常升高，減輕肺部病理損害；王昌明等［15］研究表明，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能減輕博萊霉素致肺纖維化程度，丹參酮組丙二醛、羥脯胺酸均較同期對照組低，機制可能是其對氧自由基的清除作用；閆國良等［16］觀察和評價生地黃注射液治療PF 的有效性和安全性，結果發現生地黃注射液能改善PF 患者的主要癥狀，提高血氧分壓、血氧飽和度和6 min 步行距離；熟地黃能夠通過抑制血漿內血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、內皮素1(endothelin，ET-1）調節細胞因子網絡，抑制肺纖維化形成［17］。李銀生等［18］發現姜黃素可通過減少肺纖維化大鼠肺組織的膠原沉積和抑制轉化生長因子β1(transforming growth factorβ1，TGF-β1）的表達來延緩PF 形成。有研究［19］表明益氣活血法可通過抑制肺纖維化大鼠肺組織TGF-β1的表達起到抗纖維化的作用，五味子有興奮呼吸的作用［20］。翟華強等［21］將“肺失宣肅”與中藥升降浮沉藥性理論相結合，應用麻黃同五味子一升一降、一斂一散治療肺纖維化“無不出入，無不升降”。PF 是現代醫學難治病之一，蘇教授用藥平和，辨證準確，擅長中西醫結合治療PF，且取得良好療效。