放射性藥物非臨床安全性評價(jià)的質(zhì)量保證

尹晶晶,李梅,劉曉明,袁慧，秦秀軍,李建國

(中國輻射防護(hù)研究院GLP中心，太原，030006)

放射性藥物是一類含有放射性核素的化學(xué)制劑或生物制劑，一般分為診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物。隨著核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，放射性藥物的需求不斷增加，其臨床應(yīng)用前景越來越廣泛。放射性藥物顧名思義具有放射性，因此在進(jìn)行非臨床安全性評價(jià)時(shí)，輻射安全與輻射防護(hù)是試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

在進(jìn)行藥物非臨床安全性評價(jià)的機(jī)構(gòu)中，質(zhì)量保證部門(QAU)作為獨(dú)立部門，旨在確保試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能嚴(yán)格遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)。QAU要充分考慮放射性藥物的特點(diǎn)，針對輻射安全與防護(hù)重點(diǎn)進(jìn)行檢查，保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)準(zhǔn)確，確保人員與環(huán)境安全。本文對放射性藥物非臨床安全性評價(jià)過程的質(zhì)量保證程序進(jìn)行闡述，旨在梳理出放射性藥物非臨床安全性評價(jià)的質(zhì)量保證策略。

1 放射性實(shí)驗(yàn)室管理

1.1 放射性藥物臨床前安全性評價(jià)資質(zhì)

2020年，我院藥物安全性評價(jià)中心完成放射性藥物臨床前評價(jià)GLP資質(zhì)擴(kuò)項(xiàng)，成為國內(nèi)唯一具有放射性藥物臨床前評價(jià)資質(zhì)的單位，并且先后獲批了國家原子能機(jī)構(gòu)核技術(shù)(放射性創(chuàng)新藥物非臨床評價(jià))研發(fā)中心、藥物毒理與放射損傷藥物山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中核集團(tuán)放射毒理與放射性藥物臨床前評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、山西省放射性創(chuàng)新藥物臨床前評價(jià)與轉(zhuǎn)化工程研究中心等平臺(tái)資質(zhì)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室許可

1.3 實(shí)驗(yàn)室安全

放射性試驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)室的安全性要求非常嚴(yán)格。實(shí)驗(yàn)室要張貼電離輻射警示標(biāo)識(shí)，配備環(huán)境污染監(jiān)測報(bào)警裝置、放射性污染檢測的相關(guān)儀器設(shè)備以及輻射防護(hù)設(shè)備等。放射性實(shí)驗(yàn)室的同一區(qū)域不能同時(shí)開展放射性和非放射性試驗(yàn)，避免交叉污染。工作人員進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室必須穿實(shí)驗(yàn)服、工作鞋、防護(hù)頭套、手套、口罩，佩戴個(gè)人劑量計(jì)，進(jìn)行放射性試驗(yàn)操作時(shí)需要穿鉛衣、佩戴防護(hù)眼鏡及防吸入口罩等。

1.4 放射性廢物管理

試驗(yàn)過程和動(dòng)物飼養(yǎng)管理過程中會(huì)產(chǎn)生大量的含有放射性的固體廢物和液體廢物，如動(dòng)物排泄物、動(dòng)物尸體、試劑和一次性器械等，處置不當(dāng)會(huì)對人員造成輻射損傷，對環(huán)境造成污染。放射性廢物應(yīng)根據(jù)廢物類別、放射性核素種類、半衰期、活度水平和理化性狀等進(jìn)行分類收集[1]。固體廢物存放于滿足輻射防護(hù)要求的存儲(chǔ)場所，液體廢物通過放射性特下水的排放設(shè)施進(jìn)行存儲(chǔ)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室制定的放射性廢物處理的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程程序進(jìn)行處理。

2 人員管理

2.1 培訓(xùn)

放射性試驗(yàn)的特殊性，需要工作人員具有放射醫(yī)學(xué)和輻射防護(hù)等多方面的專業(yè)知識(shí)。因此參與放射性藥物非臨床安全性評價(jià)試驗(yàn)的人員，需要參加輻射安全與防護(hù)考核，考核合格才能上崗。上崗前需要進(jìn)行崗位培訓(xùn)，主要包括實(shí)驗(yàn)室的規(guī)章制度、輻射事故應(yīng)急救援和應(yīng)急演練、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、操作技能、放射性廢物的收集處理以及現(xiàn)場應(yīng)急處置方法。試驗(yàn)開始前需要進(jìn)行試驗(yàn)前培訓(xùn)，了解試驗(yàn)的具體要求。

2.2 健康檔案

參與放射性試驗(yàn)的工作人員需要參加放射工作人員職業(yè)健康檢查，建立職業(yè)健康檔案[2-3]。放射工作人員上崗前應(yīng)進(jìn)行崗前職業(yè)健康檢查，符合放射工作人員健康標(biāo)準(zhǔn)的，方可參加試驗(yàn)。

2.3 個(gè)人劑量監(jiān)測管理

放射工作人員要建立個(gè)人劑量監(jiān)測檔案，對職業(yè)照射水平進(jìn)行控制[4]。由專業(yè)機(jī)構(gòu)對個(gè)人劑量進(jìn)行檢測確保監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性。進(jìn)行放射性試驗(yàn)操作時(shí)，要正確佩戴個(gè)人劑量計(jì)；進(jìn)行局部大劑量操作時(shí)，還需佩戴手部劑量計(jì)對手部劑量進(jìn)行監(jiān)測，以及佩戴個(gè)人劑量報(bào)警儀顯示實(shí)時(shí)劑量和報(bào)警。

3 受試物管理

受試物是藥物安全性評價(jià)的關(guān)鍵因素之一，GLP實(shí)驗(yàn)室對受試物的有效管理是保證藥物安全性評價(jià)結(jié)果的關(guān)鍵。受試物的管理主要包括接收、貯存及領(lǐng)取。

3.1 受試物接收

由于放射性受試物的特殊性，雙方需要向各自的上級(jí)管理單位申請轉(zhuǎn)讓及接收審批手續(xù)，并進(jìn)行備案。接收受試物時(shí)，需確認(rèn)審批手續(xù)是否齊全，受試物資料及質(zhì)檢報(bào)告是否完整，受試物與提供的資料是否相符，內(nèi)外包裝是否符合運(yùn)輸和貯存要求，標(biāo)簽是否信息齊全。還需要按照GLP 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求，對受試物進(jìn)行表面污染檢測，檢查受試物有無破損和泄露的情況。

3.2 受試物貯存

根據(jù)放射源的類型和活度等選擇合適的材料進(jìn)行貯存，以滿足屏蔽防護(hù)要求[5]。放射性受試物使用前嚴(yán)禁開封，避免發(fā)生放射性泄露。標(biāo)簽除標(biāo)明受試物名稱、編號(hào)、貯存條件等，還需于醒目處張貼電離輻射標(biāo)識(shí)。

3.3 受試物領(lǐng)取

放射性受試物按照雙人雙鎖進(jìn)行管理，領(lǐng)取放射性受試物時(shí)，要遵守實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求，并要注意個(gè)人防護(hù)。

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4 放射性試驗(yàn)的現(xiàn)場檢查

放射性試驗(yàn)因其特殊性，現(xiàn)場檢查時(shí)要注意以下幾個(gè)方面：

(1)動(dòng)物飼養(yǎng)管理。動(dòng)物飼養(yǎng)條件是否符合要求，給藥后給藥組動(dòng)物需要與對照組動(dòng)物隔離飼養(yǎng)，并增加屏蔽措施，如條件允許給藥組動(dòng)物最好單籠飼養(yǎng)。

(2)儀器設(shè)備管理。儀器設(shè)備的放置地點(diǎn)是否合適，是否有專人保管，現(xiàn)場是否有儀器使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、使用、定期校驗(yàn)和維護(hù)保養(yǎng)記錄。

(3)實(shí)驗(yàn)室管理。檢查試驗(yàn)區(qū)域是否符合要求，確保人員和環(huán)境安全。由于放射性供試品可能通過揮發(fā)、溢出、灑落、泄露等導(dǎo)致放射性空氣污染，使實(shí)驗(yàn)室的地面、墻面、設(shè)備、工作服、工作臺(tái)面及人體的皮膚受到一定程度放射性物質(zhì)污染，產(chǎn)生外照射/內(nèi)照射，試驗(yàn)操作人員是否做好輻射防護(hù)措施；試驗(yàn)過程中是否對環(huán)境輻射水平進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)是否對人員和試驗(yàn)場所進(jìn)行輻射污染檢測。

(4)人員操作。是否按照試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，記錄是否及時(shí)準(zhǔn)確。

5 放射性試驗(yàn)關(guān)鍵階段檢查

5.1 試驗(yàn)方案的審查

試驗(yàn)方案審查的內(nèi)容包括：是否包括研究所必須的全部內(nèi)容。是否編寫了輻射防護(hù)方案，確保試驗(yàn)過程的輻射安全。是否建立了試驗(yàn)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保試驗(yàn)操作的規(guī)范性。

5.2 受試物的配制及給予

進(jìn)行受試物配制時(shí)，要在具備屏蔽防護(hù)功能的設(shè)備中進(jìn)行操作，避免發(fā)生放射性污染。放射性受試物的配制需要計(jì)算受試物的比活度，需要人員進(jìn)行培訓(xùn)后才能上崗。受試物配制好后，要盡快進(jìn)行動(dòng)物給藥操作，避免受試物活度達(dá)不到試驗(yàn)要求。

在試驗(yàn)操作前，工作人員要熟悉試驗(yàn)流程，必要時(shí)要進(jìn)行技能培訓(xùn)和模擬試驗(yàn)，盡量減少放射性操作時(shí)間。受試物給予時(shí)要避免溶液濺灑，減少放射性污染。給藥時(shí)要核對動(dòng)物號(hào)及給藥量是否正確，及時(shí)記錄給藥時(shí)間。

5.3 原始數(shù)據(jù)的審查

原始記錄的完整準(zhǔn)確性直接影響試驗(yàn)的最終結(jié)果。QA應(yīng)對原始記錄進(jìn)行核查，確保試驗(yàn)過程與試驗(yàn)方案相符。是否有偏離試驗(yàn)方案的情況，給藥計(jì)算是否正確，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析是否完整準(zhǔn)確。

5.4 總結(jié)報(bào)告的審查

總結(jié)報(bào)告審查的內(nèi)容包括：首先要符合GLP原則要求。內(nèi)容應(yīng)包括研究結(jié)果所必須的全部內(nèi)容：GLP符合性聲明、試驗(yàn)人員、受試物和對照品相關(guān)資料及配制、供試品分析、給藥濃度、實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)等。是否與試驗(yàn)方案一致，對偏離試驗(yàn)方案和影響研究可靠性的異常情況是否列出并說明，所列數(shù)據(jù)及圖表是否完整準(zhǔn)確。

6 結(jié)語

放射性藥物安全性評價(jià)研究因其自身的特殊性，對人員、實(shí)驗(yàn)室條件以及試驗(yàn)過程均有特定的要求。對于放射性藥物安全性評價(jià)的質(zhì)量保證檢查，仍需要不斷的學(xué)習(xí)研究，以確保放射性藥物非臨床安全性評價(jià)的質(zhì)量。