腦創傷治療的新靶點：腦-腸軸

李亞丹，周子偉，吳迪，雷平△

腦創傷是我國青壯年死亡的主要病因之一，其所造成的運動功能障礙、認知障礙以及心理障礙嚴重影響著患者及其家庭成員的生活質量。如何提高腦創傷的救治成功率、減輕神經功能損傷仍是目前亟待解決的問題。腦創傷后，其病理變化不僅僅發生在腦組織局部，其他器官也會發生一系列的病理生理變化。具有“第二大腦”之稱的腸道在腦創傷后會出現腸道內環境紊亂，包括腸道滲透性改變、局部炎癥反應以及腸道菌群的改變［1］。當腸道內環境發生改變后，腸道內的內毒素、丙氨酸及其他有害物質可透過腸壁入血，并透過損傷的血腦屏障加劇小膠質細胞激活，誘導免疫細胞和損傷相關模式分子聚集到損傷灶，觸發氧化應激，發生神經細胞壞死和凋亡，抑制軸突再生，進而加重腦創傷后的繼發性損傷，形成惡性循環［2］。

1884 年美國心理學家William James 發現胃痛可以引起焦慮，進而提出腦和腸道之間可能存在相互作用的假設。隨后有研究發現，人在精神緊張時容易出現腹瀉［3］，而應用有益細菌（益生菌）有助于治療憂郁癥［4］。近年Cepeda 等［5］研究發現，大腦和腸道之間存在雙向信息傳遞，并將連接中樞神經系統、腸神經系統和自主神經系統的雙向通路稱之為腦-腸軸或腸-腦軸。Benakis 等［6］報道調節腸道菌群可以通過腦-腸軸途徑減少缺血性腦卒中的梗死面積，并改善神經功能。腦-腸軸也因此成為了近期的研究熱點。本文就腦-腸軸及其在腦創傷中的功能作用進行綜述，為尋找腦創傷的治療新策略開拓思路。

1 腦-腸軸的信息交流特點

腦-腸軸是雙向作用和傳遞信息的，其包括腦-腸方向和腸-腦方向，當前關于腦-腸軸的研究大多是基于動物模型，在體的臨床研究主要還是回顧性研究，相關的前瞻性研究和大型臨床試驗十分少見。在腦-腸方向，多個研究發現在腦組織損傷后，腸道系統會出現不同程度的內環境紊亂。Katzenberger團隊利用依文思藍滲漏實驗發現果蠅在腦創傷后，其腸道的滲透性會增加［7］。Liu等［8］發現小鼠在遭受腦創傷后會出現腸道水腫、黏膜萎縮、絨毛變短和潰瘍形成；在創傷小鼠的小腸內灌注FITC-葡聚糖會導致其滲透性增加。同時，腦創傷后也伴隨著腸道菌群移位，內毒素釋放增加以及腸道屏障間緊密連接的破壞［9］，但具體的作用機制目前仍不十分明確。在臨床中也觀察到腦創傷患者會經常出現胃腸功能紊亂，如腹瀉、便秘以及胃腸道出血等。在腸-腦方向，調節腸道功能及內環境穩態有助于減輕腦損傷后的神經功能缺損。Benakis等［6］發現糾正腦梗死小鼠的腸道功能紊亂可以改善神經功能；調節腦梗死小鼠腸道菌群內益生菌數量會明顯減少梗死面積。Humbel 等［10］發現調節腸道功能可以改善腦創傷患者的神經和心理預后。隨著腦-腸軸雙向信息交流現象的不斷發現，關于其作用機制的研究也在相繼開展。目前研究證實，兩者可以通過多種途徑進行溝通聯系，這些途徑包括炎癥介質、周圍神經、內分泌系統以及腸道的微生物菌群等［11］。

2 腦-腸軸間的信息交流途徑

2.1 炎癥介質 在腦創傷和腦卒中等急性腦損傷疾病中，腦組織會釋放多種炎癥介質；腸道也會出現固有細胞凋亡，炎癥細胞激活并釋放大量炎癥介質。大量的炎癥介質通過循環系統的傳輸在腦和腸之間進行信息交流。腦損傷后，神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞等釋放的炎癥介質通過血液轉運到腸道，激活腸道細胞的相應受體，使得腸道也發生了免疫炎癥反應，進而造成了腸道水腫和內環境紊亂。Ma 等［12］發現腦創傷大鼠腸道內核因子（NF）-κB 和白細胞黏附分子出現高表達，腸道細胞腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β 和IL-6 等促炎性細胞因子表達也明顯升高。在慢性疾病中，腦-腸軸同樣扮演著重要角色。Mulak 等［13］發現在自閉癥譜系的斑馬魚中存在著神經-腸道系統的功能失調。Horioka 等［14］通過檢測帕金森病患者糞便后發現鈣蛋白、乳鐵蛋白、α1-抗胰蛋白酶和連接蛋白等與腸道炎癥和滲漏有關的蛋白都呈現出了高表達。反之，腸道損傷后，杯狀細胞、柱狀細胞和平滑肌細胞等分泌的炎癥介質也會反向作用于神經系統，進而誘發腦組織的炎癥反應，造成神經功能損傷。Lasselin等［15］發現脂多糖（LPS）可以促使腸道通透性增加，造成腸道的細菌移位到循環系統，激活Toll樣受體（TLR）-4 信號通路，進而導致腦組織內的促炎因子分泌增多，誘導小膠質細胞激活和神經細胞凋亡。Wang 等［16］研究發現應用芍藥酮可以降低腦卒中大鼠腸道內及外周血中TNF-α、IL-1β 的表達水平，并減少腦損傷的面積。在臨床中，腦創傷患者在數月，甚至數年后仍可以檢測到腸道內存在高水平的炎癥介質，長期的腸道炎癥反應大大增加了患者罹患帕金森和其他神經退行性疾病的概率［17］。Atalay 等［18］發現白藜蘆醇可減輕腸道炎癥反應，顯著改善腦創傷后的認知和記憶損傷。上述研究均提示炎癥介質在腦-腸軸中發揮著重要的作用。

2.2 周圍神經 腸道系統周圍包繞著大量的神經元，是神經系統之外具有最多神經細胞的器官。周圍神經中的交感神經和迷走神經始發于腦，經頸、胸后入腹腔與腸道相連接，是腦和腸道之間進行信息交流的重要途徑。在腦-腸方向，Ghalaenovi 等［19］發現腹腔注射交感神經受體拮抗劑拉貝洛爾可以減輕腦創傷后的腸道損傷。另有研究發現，應用迷走神經刺激術可以減少腦創傷后生長激素依賴的腸道炎癥反應，其伴隨的腸易激綜合征也得到了明顯緩解［20］。這些已經間接說明交感神經和迷走神經參與了腦-腸軸間的信息交流，但這些相互作用是通過何種生物電信號來完成的，目前仍未可知。

神經遞質包括生物原胺類、氨基酸類、肽類等，不同遞質的神經反饋作用可以對腦損傷預后產生不同影響。色氨酸可以轉換為神經遞質5-羥色胺。Jenkins 等［21］發現小鼠大量攝取色氨酸后可導致記憶減退和情緒失控。Svensson等［22］發現刺激迷走神經可以增加神經遞質乙酰膽堿的釋放，進而減少腦創傷后的繼發性損傷和改善創傷后的神經運動功能損傷。Rosengren 等［23］發現因胃潰瘍行迷走神經切斷術的患者腦組織中氨基丁酸的含量明顯減少，這也使得該組人群罹患帕金森病的概率明顯降低。

2.3 內分泌系統 內分泌系統包括中樞腺體和外周靶腺，中樞腺體有下丘腦和垂體，外周靶腺有甲狀腺、腎上腺和性腺等。下丘腦-垂體-腎上腺內分泌途徑是腦-腸軸間信息交流的重要方式。在腦-腸方向，Lauffer 等［24］發現腦創傷可以激活下丘腦-垂體-腎上腺途徑，促進腎上腺分泌應激性激素（糖皮質激素和胃泌素等），長時間的應激可以導致內分泌功能失調，腸道功能紊亂。此外，睡眠剝奪和長期疼痛等不良應激可以通過肥大細胞介導的炎癥反應而加速促腎上腺皮質激素的分泌，進而增加腸道的滲透性［25］。腦創傷后，下丘腦分泌的膽囊收縮素和降鈣素可以誘發腸道應激性潰瘍［26］。在腸-腦方向，Haghikia等［27］發現炎癥性腸病小鼠體內糖皮質激素水平降低，通過負反饋作用可以刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質激素，加重創傷后的神經功能損傷；施予腸道激素可以改善大鼠腦創傷后的運動功能缺陷。Yang 等［28］給予腦梗死小鼠血管活性腸肽后發現小膠質細胞激活數量明顯減少，腦梗死面積也出現下降。以上均說明內分泌系統中的腸肽類遞質是腦-腸軸信息傳遞的重要組成部分。

2.4 腸道菌群 腸道微生物菌群是機體的重要組成部分，主要棲息在腸道，也是腦-腸軸信息交流的重要途徑，在腦創傷、腦梗死和神經免疫性疾病等諸多疾病中均發揮了重要作用。腦創傷后2 h，腸道菌群即發生紊亂失調，腸道內益生菌數量減少，條件致病菌數量增多，這種改變往往可以持續至傷后數年。研究發現，抑郁癥、老年性癡呆和心理應激的患者常出現腸道菌群失調，并與疾病的嚴重程度呈正相關［29］。相應的動物實驗則證實改善腸道菌群失調有利于疾病的恢復［30］。一項前瞻性觀察試驗顯示，長期服用乳酸桿菌的人群與未服用的人群比較，癡呆、抑郁和焦慮等相關疾病的發生率明顯降低［31］。Arya等［32］證實小鼠腦梗死后給予腸道營養和益生菌治療可以減輕腸道損傷。Hall等［33］發現腸道中微生物菌群賴以生存的甲胺N-氧化物水平與腦梗死的復發存在正相關。相反，將腦卒中小鼠腸道內的微生物菌群移植入新發腦卒中小鼠，則會使得神經功能損傷進一步惡化［34］。為了探究腸道菌群的潛在作用機制，Alhasson等［35］在大鼠創傷疾病模型中發現，微生物菌群的改變可激活TLR-4 信號通路，進而導致腸道緊密連接的損傷，使得腸道的通透性增加。此外，腸道微生物菌群還可以通過NRF2信號通路抑制低密度脂蛋白受體相關蛋白的表達，進而減少氧化應激，從而達到保護血腦屏障的作用［36］。

3 腦創傷的治療現狀及趨勢

腦創傷包括原發性損傷和繼發性損傷。原發性損傷無法扭轉，只能預防其發生，而繼發性損傷則是可治可防的。腦創傷后損傷組織局部的炎癥反應是把雙刃劍，既可以激活小膠質細胞和膠質細胞，幫助機體清除細胞碎片，阻止細胞毒性物質的擴散；同時也可以誘發繼發性損傷［37］。臨床上曾有許多研究者嘗試采用多種抑制炎癥反應的藥物來治療腦創傷，如皮質醇、他汀、細胞抑制因子等，但均未證明有效，甚至有的被證實患者預后更差。這可能是由于藥物在減少繼發性損傷的同時也抑制了炎癥反應的良性作用。因此，如何找到更精確的靶點及平衡點或許是治療的關鍵，而腦-腸軸可能是腦創傷治療新策略的突破口。

目前腦創傷的臨床治療主要是通過增加腦灌注、減少組織缺氧、降低腦代謝、預防癲癇，以及應用藥物和手術控制高顱壓。早期控制癲癇已被證實可以改善遠期的神經功能預后［38］。應用普萘洛爾抑制交感神經興奮，可以顯著提高患者的生存率［39］。非典型抗精神病藥奎硫平可以減少血腦屏障損傷，改善患者的精神評分［40］。然而，這些往往都只是重點關注了患者急性期的干預，卻忽略了慢性期的治療。腦創傷患者的顱內炎癥反應和腸道菌群的變化可持續數年，因此針對患者慢性恢復期的治療同樣至關重要。針對腦-腸軸的菌群調節治療可能成為腦創傷患者慢性期治療的重要靶點。

4 小結

腦-腸軸在腦創傷的病理生理過程中扮演著重要角色。腦創傷后會出現腸道內環境的改變，包括結構、功能、微生物菌群和免疫功能。腸道內環境穩態失衡可以使得腦創傷進一步惡化，恢復腸道內環境穩態則可以改善腦創傷的預后。腦-腸軸已成為探索腦創傷治療策略的新靶點，但距離臨床轉化還有很長的路要走。