彌散張量成像技術在卒中后抑郁疾病中的應用進展

原亞利，劉 勇，李 選，姚 娓，宮曉洋，高玉玲

1大連醫科大學附屬第一醫院康復醫學科，遼寧 大連 116011；2大連醫科大學附屬第二醫院中醫科，遼寧 大連116023

卒中后抑郁（PSD）是指發生于腦卒中后，表現為一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征，是卒中后常見且可治療的并發癥之一［1］。50%卒中患者合并發生抑郁，高達50%卒中后抑郁患者會在1年內復發卒中［2］。研究發現，PSD與卒中的不良預后密切相關，不僅導致住院時間延長，神經功能恢復障礙，獨立生活能力喪失，甚至導致死亡率升高［3］。因此，臨床上對PSD的及時識別和早期干預對改善預后和恢復其社會功能十分重要［4］。但目前臨床對于PSD的診斷多以量表評定為主，缺乏客觀評價指標，量表評定主觀性高，易受多因素影響，造成診斷不準確，影響PSD的早診斷、早干預。

彌散張量成像（DTI）是近年發展起來的MRI新技術，已成為腦研究和臨床實踐中最流行的MRI技術之一。DTI可以實現二維和三維白質束的可視化，被廣泛地用于研究正常和疾病大腦的白質結構及完整性［5］。它可以顯示常規MRI檢查不能顯示的白質微結構改變，而這些改變可能會導致腦卒中患者抑郁癥狀的發作，故DTI可用于PSD的發病機制研究。此外，腦白質的DTI參數可以作為卒中后功能恢復的評價指標［6］，未來DTI 也能為PSD 的診斷和療效評價提供影像學依據。本文對DTI在PSD領域的研究進行綜述，旨在探討DTI技術在PSD疾病中的應用進展。

1 DTI的基本原理

DTI利用水分子擴散定量進行成像，在大腦中水分子沿著白質纖維的運動比垂直于白質纖維的運動要快得多，水分子的這種運動特點（稱為擴散各向異性）是DTI的基礎。DTI常用參數為各向異性分數（FA）和表觀擴散系數（ADC）。FA是0到1之間的標量值，是DTI中最常用的表征水分子擴散各向異性的參數，對白質纖維的存在和完整性非常敏感，可以反映白質中纖維密度、軸突直徑和髓鞘化［7］。FA值的降低通常被認為與結構小梁破壞、纖維束損傷和髓鞘水腫等病理過程有關。FA值趨近于0則表示纖維束發育不成熟，脫髓鞘或者纖維軸索破壞。正常情況下白質中各向異性很高，反映了沿纖維的快速擴散率和垂直于纖維的緩慢擴散率；在灰質和腦脊液中，各向異性接近于0，各個方向的擴散率都相似［5］。ADC值可以全面描述水分子的微觀運動，反映擴散的程度。ADC值的增加表明水分子的擴散增強，這可能是由于細胞膜的結構損傷和隨后細胞外空間的擴展所致［8］。通過定量分析以上參數在生理病理條件下的變化，對腦白質纖維束進行三維示蹤成像，可直觀顯示其走形、結構、數量及其相互聯系［9］。DTI成像與解剖圖相結合能夠真實準確地反映大腦結構的生理狀態和病理改變。

基于DTI可以無創顯示活體腦微結構變化、神經連接及白質纖維束完整性等特點，臨床常用DTI探索PSD的神經解剖學和影像學改變以及大腦的生理病理變化，但鮮有將其用來進行臨床治療效果的評價。

2 PSD

2.1 PSD的危險因素

PSD的危險因素包括年齡、性別、卒中的病變位置和體積、卒中類型和嚴重程度、身體殘疾、功能障礙、社會因素、病史、遺傳因素、腦部疾病等［10-15］。其中最常見危險因素是中風嚴重程度、身體殘疾和功能障礙［12］。一項關于PSD風險因素的研究發現，個體勞動者和失業人士PSD發病率均為66.67%；27～36及47～56歲中年人PSD發病率為60%；左腦病變40.74%［11］。雖然病變部位與PSD的關系存在分歧，但大多數左腦病變的腦卒中患者PSD患病率高。這與既往一項薈萃分析的觀點一致，薈萃分析認為左半球卒中患者在卒中亞急性期更容易患PSD［13］。有研究顯示中度全腦小血管疾病與PSD的發生顯著相關，而與卒中前抑郁無關。女性和存在抑郁史者發生PSD的頻率更高。但也有研究認為性別和PSD沒有關聯［16］。中度全腦萎縮患者表現出較高的可能性存在PSD［17］。此外，遺傳和表觀遺傳變異、腦白質疾病（如白質高信號）、腦血管解除管制（如腦出血）可能是相關的因素［18］。總之，高齡、女性、失業、左半球病變、嚴重中風、有身體殘疾和功能障礙（如認知障礙、失語癥）、有抑郁病史、遺傳易感、中度全腦小血管疾病和全腦萎縮的患者是PSD的高危人群，臨床上對于這類人群應提高警惕，避免漏診。

2.2 PSD發病機制假說

PSD的病理生理學是復雜、多因素的，是神經生物學功能障礙和社會心理困擾及遺傳易感性共同作用的結果［19,20］，有證據表明神經生物學因素是與PSD相關的主要因素［21］。PSD與生物因素之間的關聯包括單胺類系統的改變［22］、下丘腦-垂體-腎上腺軸異常［23］、前額葉皮質下回路中斷［24］、神經可塑性和谷氨酸神經傳遞的改變［25］，以及過量的促炎細胞因子［26］、小腦功能障礙［27］等。其機制可能是過量的促炎細胞因子白介素6刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸引起外周血中皮質醇水平升高，進而導致神經可塑性和細胞彈性受損發生PSD。正如促發炎性細胞因子水平升高以應對組織損傷的反應一樣，心理社會壓力也會引起細胞因子水平升高［28］。

發病機制中生物-心理-社會模式被廣泛接受，卒中的突然發生，導致患者心理應激障礙，心理平衡失調，難以融入社會，進而產生抑郁癥狀。隨著研究的深入，有學者開始懷疑PSD和原發性抑郁癥發病機制是否相同，一項通過對PSD大鼠的研究回答了這個問題，研究中沒有發現PSD大鼠海馬中腦血流量的顯著異常，而在激光散斑成像技術監測下發現原發性抑郁癥小鼠腦血流的調節能力受損［29］。這表明PSD和原發性抑郁癥可能是由不同的病理生理機制引起的［8］。雖然PSD的發病機制尚未闡明，但大多數患者有神經生物學的改變，且社會心理學和遺傳學機制的落腳點也是神經生物學，故神經生物學未來依然是研究的熱點和重點。

2.3 PSD的生物標記物

基于氣相色譜/質譜的血漿代謝組學方法結合多元統計分析研究PSD患者血漿特征性代謝譜發現，與卒中后非抑郁的患者（PSND）相比，PSD組的棕櫚酸、油酸、亞油酸、焦糖酸、脯氨酸、鼠李糖顯著升高，而草酸鹽顯著降低。這7種代謝物被定義為前哨代謝物，為PSD和PSND的分類提供了特征性代謝改變［30］。采用液相色譜-質譜結合多變量和單變量統計分析的研究發現，與PSND組相比，PSD組的對氯苯丙胺、苯乙酰谷胺酰胺和DHA水平較高，而甜菜堿（三甲基甘氨酸）、棕櫚酸和3-甲氧-4羥基苯乙二醇硫酸酯鹽的水平降低，這6種代謝產物提示PSD患者存在氨基酸和脂質代謝紊亂，氧化應激增加［31］。對神經營養因子的研究發現腦源性神經營養因子（BDNF）和前體物proBDNF的不平衡影響海馬的神經發生，在PSD的發病機理中起重要作用，調節BDNF和proBDNF的相對水平可以改善PSD大鼠的抑郁樣行為，BDNF可以作為3月時PSD的獨立預測因子［32,33］。但也有研究發現神經膠質細胞源性神經營養因子在PSD和PSND組中沒有顯著差異，很難將膠質細胞源性神經營養因子作為PSD的判別指標［33］。此外，血清轉甲狀腺素蛋白水平低的卒中患者容易被診斷為PSD，并在1月的隨訪中患抑郁癥的風險增加4.84倍，表明轉甲狀腺素蛋白可能是PSD的有效生物標志物，也是卒中后1月發生抑郁的重要預測指標［16］。對PSD的生物標志物研究揭示了蛋白和脂質代謝物紊亂、氧化應激、炎癥/抗炎狀態失衡和神經營養因子減少、谷氨酸能神經遞質增加和遺傳易感性等不同因素共同參與了PSD的發展［34］。

有效的生物標記物可以幫助及早準確識別PSD，根據以上的研究，當發現卒中患者血漿中油酸、亞油酸、焦糖酸、脯氨酸、鼠李糖、對氯苯丙胺、苯乙酰谷胺酰胺和DHA水平顯著升高；草酸鹽、甜菜堿（三甲基甘氨酸）、轉甲狀腺素蛋白和3-甲氧-4羥基苯乙二醇硫酸酯鹽的水平顯著降低時，應及時進行診斷，做到早干預早治療。除此之外，轉甲狀腺素蛋白和BDNF可分別作為卒中后1月和3月發生抑郁的預測指標。維持卒中患者體內BDNF和proBDNF的平衡和調整相關生物標記物在正常范圍內可能是對PSD的有效預防和治療措施。對生物標記物的不斷深入研究也將幫助更好的理解和研究PSD的發病機制。

3 DTI與PSD

3.1 基于DTI研究PSD的風險因素

運用DTI研究病變位置與PSD關系中發現額葉中風后PSD的發生率高達54%，基底節區病變在亞急性期與PSD顯著相關，內囊雙側前支FA的減少與PSD風險增加有關［35］。有學者在利用DTI研究PSD的風險因素時，設定了一個抑郁相關的子網絡，在子網絡中，神經解剖區域被定義為一個節點，DTI衍生的白質連接充當邊，子網的局部效率下降是PSD的一個重要危險因素。與PSD相關的白質網絡的第一個圖論分析發現，右側島葉皮質和上縱束、左側殼核以及更廣泛區域的FA減少都與抑郁癥有關［7］。這些危險因素的研究表明，炎癥變化、基因表達、功能性腦連接性、假定腦區體積和白質高強度有可能與PSD的風險分布有關［36］。與之前的危險因素研究相比，運用DTI技術發現的危險因素更加微觀具體，更容易在影像學檢查中反映出來，可以促進DTI在PSD的影像學診斷的發展。

3.2 腦白質微結構異常與PSD

有研究利用DTI研究卒中患者白質束的微結構異常與抑郁癥狀的關系，研究對象為急性缺血性腦卒中患者和健康對照組，對所有人進行量表評分和DTI檢查，并進行了6月的隨訪，發現FA值的增加與抑郁量表評分的變化呈顯著負相關，這提示DTI 檢測局部白質纖維的功能可以反映PSD的治療效果；此外，白質束的微結構損傷可能會導致腦卒中患者抑郁癥狀的發作，促進腦卒中患者軸突損傷的恢復可能會阻止抑郁癥狀的發生，這為PSD的治療提供了方向［37］。有學者在小血管疾病患者中用DTI確定白質微結構損傷和抑郁癥狀之間的關聯,研究發現與小血管疾病相關的皮層-皮層下回路的中斷可能會導致老年人的抑郁，還發現小血管疾病患者抑郁癥狀與腦白質微結構損傷之間的存在直接關聯［38］。以上研究表明，腦白質微結構異常或損傷確實會引起PSD，DTI技術可以確定白質損傷部位及類型，幫助闡明或驗證PSD的發病機制假說，DTI在PSD研究中的不斷突破，使其未來可能成為PSD的診斷和療效評價指標。

3.3 邊緣系統與PSD

有研究使用DTI研究了卒中后邊緣系統的宏觀和微觀結構完整性，對19例缺血性腦卒中患者（病變遠離邊緣系統），在1年內連續成像3次，測量了邊緣系統8個不同區域的皮質厚度、皮質下體積、平均擴散率和FA。采用多因素混合模型進行統計分析，結果發現隨著時間的推移，丘腦、海馬和杏仁核同位皮質下體積顯著降低，平均擴散率顯著增加；在12月時，內皮質和周圍皮質的同位皮質厚度明顯小于對位半球；與1月的評估相比，12月扣帶回的皮質厚度在尾側和峽部區域顯著降低；與相應的對照區相比，扣帶回纖維在尾側、前側和后側的平均擴散率則升高。DTI測量顯示被觀測的腦組織體積伴有微結構變化，這些微結構的改變可能是繼發于與大腦和小腦相連的邊緣系統白質通路的Wallerian變性。研究結果提示不管病變位置如何，PSD的發生都可能與邊緣系統中持續的單側神經元丟失或繼發性變性相關［39］。缺血性腦卒中患者可能因為缺血缺氧引起邊緣系統的神經細胞損傷變性，繼發腦組微結構改變，進而發展為PSD。要盡快糾正患者缺血狀態，減少神經細胞損傷，避免發生PSD。

3.4 扣帶回改變與PSD

扣帶回是神經外科手術中緩解慢性疼痛和精神疾病（包括焦慮癥、抑郁癥和強迫癥）的靶點。眾多抑郁癥患者的DTI研究表明，扣帶回皮質的異常可能是抑郁癥病理學的一個重要標志。有研究假設由局灶性腦梗死引起的扣帶回皮質微結構異常可能在PSD中發揮作用，并收集了不同的DTI系數（如FA、ADC等）的多重信號分布測量。初步發現DTI測量的扣帶回皮質的多個擴散指數與PSD癥狀有關。另外，此研究觀察到PSD患者扣帶回皮質體積的減少可能是由扣帶回的膠質細胞減少所導致，因為軸突數量和大小變化不大，提示腦卒中后扣帶回皮質脫髓鞘會繼發神經元丟失［40］，提示扣帶回結構異常與PSD的發生密切相關，其DTI系數異常可提示患者發生PSD，需進一步明確其微結構異常、DTI系數與PSD之間的具體聯系。

3.5 基于DTI探索PSD的生物標記

有學者利用DTI構建結構腦網絡，計算并比較PSD和PSND的網絡測量，研究了功能評估與網絡連接之間的關聯。成功檢測到局部連接中斷的區域主要位于認知系統和邊緣系統中。更重要的是，PSD患者的全腦和區域網絡測量與抑郁癥的嚴重程度有關，表明破壞全腦和局部網絡拓撲可能導致PSD患者的抑郁癥狀。因此，基于連接體的網絡測量可能是評估腦卒中患者抑郁水平的潛在生物標記［41］。大腦的連接是依靠白質束形成的，而DTI可以描記白質束的走形，因此才能利用DTI構建腦結構網絡，發現認知和邊緣系統腦連接的中斷和抑郁癥的發生相關，這種基于DTI的網絡測量是不同于血漿中腦代謝產物的影像學生物標記，是DTI作為PSD影像學診斷指標的依據。

總的來說，利用DTI技術，已經發現了以往無法探索到的更加微觀的腦組織改變，發現邊緣系統、扣帶回等部位的腦白質結構異常和腦神經連接的中斷與PSD的發生密切相關。DTI提供了常規MRI技術所無法獲得的圖像對比度、關于白質的獨特信息和神經元通路的三維可視化，能從若干圖像特征性參數變化中反映中樞神經系統正常或異常改變，為PSD的臨床診斷和治療提供更具功能性的影像。在不同病理條件下，白質病變部位的彌散特性指標與正常組織指標有不同程度的量化差別，這些差別可以借助DTI技術輔助進行PSD的病理學機制研究和早期診斷［42］。從以上研究中可以看出，DTI可以靈敏地反映PSD患者大腦的細微結構和功能改變，幫助驗證已經提出的發病機制假說，未來可能成為PSD診斷和療效評價的客觀影像學指標。

4 未來與展望

目前DTI技術應用十分廣泛，是目前唯一實現無創繪制活體大腦白質神經纖維通路的方法。在腦血管病、精神分裂癥及抑郁癥的研究中可以發現各種由精神疾病引起的腦白質結構異常［43］。DTI的主要優點之一是能夠區分不同的白質結構，從而在纖維扭曲的疾病中（如腦瘤）具有很大的放射學價值［5］。

但由于DTI造影無法處理纖維交叉，可能導致白質網絡的構建不準確，進而影響實驗結果的準確性［7］。另外，DTI模型以兩個假設為基石，這兩個假設并不一定正確。第一個是白質中的擴散是高斯的［44］，而區域化和限制性擴散必然導致白質的非高斯擴散；第二個假設是使用一個擴散張量來描述一個像素是足夠的，但一個像素包括成千上萬軸突和膠質細胞，一個擴散張量不可能完整反映這些細胞。除此之外，MRI信號的改變可歸因于許多因素，包括水腫、脫髓鞘、膠質增生和炎癥。通常，FA在所有這些病理中顯示出類似的減少趨勢，因此是非特異性的［5］。

盡管新興的DTI技術已經增進了人們對PSD的理解并被廣泛應用，但該技術仍需在獲取方案、圖像處理、分析和解釋等方面不斷得到驗證和完善。目前的研究大多集中在PSD患者的病變區或非病變區DTI系數異常，并不能提供異常參數的準確數值與PSD的具體關系，相信隨著DTI技術在PSD中的不斷應用和研究，此技術未來會成為PSD診斷中極具價值的影像學依據之一，為早期識別和深入研究PSD發揮更加重要的作用。