Turner綜合征兒科診治進展

秦淼，鞏純秀,劉瑩

(國家兒童醫學中心 首都醫科大學附屬北京兒童醫院 a.內分泌遺傳代謝科，b.藥學部，北京 100045)

Turner綜合征是常見的人類染色體疾病之一，由Turner[1]于1938年首次描述，發病率為(25～50)/10萬活產女嬰[2]。Turner綜合征的臨床表現個體差異較大，部分患兒伴有多種體格異常的典型表現，部分無明顯或僅有輕微的體征，甚至不存在身材矮小[3-4]。由于其累及多個系統，需要多學科綜合管理，特別是不同年齡段Turner綜合征診斷和治療的重點也不同。Turner綜合征患者嬰兒期可能存在淋巴水腫和頸蹼，但易漏診，通常在數年后出現嚴重的生長受限后才最終確診，目前Turner綜合征診斷的中位年齡約為15歲[5]，此時患者的生長潛力極低[6]。英國的一項研究表明，多數Turner綜合征患者直到成年才被確診，有些甚至從未被確診[5]。早期診斷可及時篩查并干預斜視、聽力損失以及腎臟和心臟異常、甲狀腺功能減退、乳糜瀉和學習障礙等，改善Turner綜合征患兒的生活質量；另外，還可以在卵泡過多死亡前收集卵母細胞或卵巢組織，以提高某些Turner綜合征患者的生育能力，由此可見，Turner綜合征早診斷、早治療的重要性。目前，國內外均已發布了Turner綜合征指南，內容涉及診斷、治療、管理、實驗室檢查、生育力保護等[2,7-11]，但相關Turner綜合征患者的診斷、治療和整體管理方法等目前均未明確。現就Turner綜合征的兒科診治進展予以綜述。

1 Turner綜合征的診斷

隨著對Turner綜合征認識的不斷深入，其定義也一直在修訂。2016年，辛辛那提國際Turner綜合征會議指南中明確定義了Turner綜合征的表型必須為女性，且必須具有1條完整的X染色體，而第2條性染色體完全或部分缺失，且有一種或多種相關臨床表現[2]。而國內《Turner綜合征兒科診療共識》中定義的Turner綜合征的染色體核型為有1條完整的X染色體，另1條X染色體完全或部分缺失，或X染色體存在其他結構異常，臨床主要表現為生長落后和性腺發育不良，并伴有1項或多項其他臨床表現[12]。Rasouli等[13]報道了1例因不孕就診的38歲女性Turner綜合征患者，其15歲月經初潮，此后每2～3個月有不規律的月經，其常規染色體核型為46，XY，熒光原位雜交技術顯示18% 45，X/82% 46，XY，提示有45，X/46，XY Turner綜合征患者的存在。由于Turner綜合征患者的非整倍體在很大程度上起源于一種非分離現象，而這種非分離現象可影響60%～80%患者的父系基因組[14]。隨著新的分子檢測方法的出現，Turner綜合征患者Y染色體物質的檢出率也逐漸增加，與熒光原位雜交技術相比，應用多個Y特異性探針的實時聚合酶鏈反應則更敏感，其可在12%的Turner綜合征患者中檢測到Y鑲嵌現象[2]。因此，“第2條性染色體”的描述更為準確。

Turner綜合征患者的染色體核型及頻率分別為45，X(40%～50%)，45，X/46，XX(15%～25%)，45，X/47，XXX；45，X/46，XX/47，XXX(3%)，45，X/46，XY(10%～12%)，46，XX，del(p22.3)；46，X，r(X)/46，XX，46，Xi(Xq)；46，X，idic(Xp)(0.1%)，X-常染色體非平衡易位(罕見)[2]。因此，不能單純依靠染色體核型進行診斷，還應結合臨床，無論何種核型，臨床表型為男性均應被排除[8]。

由于患者年齡的差異、臨床特征定義的可變性以及不同組織中嵌合程度的不確定性，即使在大型研究中Turner綜合征核型和表型的相關分析也非常困難[15]。特定的核型并不總能預測表型，但可以對不同的核型亞組進行總結。與具有45，X核型的Turner綜合征患者相比：①45，X/46，XX嵌合型Turner綜合征患者表型輕微，如先天性心臟病和淋巴異常的發生率低，且不嚴重[16]；②45，X/46，XX以及其他形式的嵌合型Turner綜合征患者更有可能自發妊娠，雖然生育力提高，但會出現早期自然流產[17]；③出生后診斷45，X/46，XX嵌合型Turner綜合征患者的臨床表現較出生前確診患者更嚴重，如高齡產婦[18]；④45，X/47，XXX嵌合型Turner綜合征患者的表型較輕[19]；⑤通過標準核型或熒光原位雜交技術檢測到Y染色體的Turner綜合征患者患性腺母細胞瘤的風險增加[20]；⑥環狀X染色體可以表現為智力異常，而智力異常并不總是與環狀X染色體的存在或X非活性特異性轉錄本的缺失相關[21]；⑦代謝相關并發癥的發生率相似，但非45，X單體型的多種代謝相關并發癥同時出現的發生率較低[22]；⑧XY嵌合型Turner綜合征患者身高受損、甲狀腺疾病和嚴重聽力受損的發生率均較低；⑨環狀染色體的Turner綜合征患者代謝綜合征的發生率增加；⑩45，X/46，XX型Turner綜合征患者原發性閉經、肥胖和高血壓的患病率低；等臂染色體核型與45，X組臨床表現相似[23]。基因型與表型之間的相關性可以指導臨床管理，但目前建議所有Turner綜合征患者均應進行全面監測[2]。

近年隨著全基因組和外顯子組測序技術的發展，共現遺傳綜合征的診斷率逐漸增加。Turner綜合征患者可合并另一種遺傳病，目前已報道的共病主要包括X連鎖疾病、非整倍體、結構染色體重排、常染色體顯性疾病、常染色體隱性疾病、基因印記疾病和線粒體疾病等。雖然與Turner綜合征共現遺傳綜合征的基因診斷均為個案報道，但馬薩諸塞州總醫院Turner綜合征中心的雙重診斷率為1%，全外顯子測序隊列報道顯示，一些Turner綜合征患者的表型是兩種分子診斷的混合體，且直到分子檢測后患者的臨床表型才能明確，考慮到Turner綜合征通常在分子檢測前已通過核型診斷，因此對于非典型的Turner綜合征患者應考慮可能由另一種潛在遺傳性疾病所致，故需行分子診斷；此外，與普通Turner綜合征人群相比，共病綜合征患者X染色體嵌合比例更高(80%比50%)[24]，其原因目前尚不清楚。Turner綜合征患者X連鎖疾病的發病率較高，確定Turner綜合征患者是否同時患有另一種遺傳綜合征對患者及其家庭成員的醫療管理、預后以及生殖咨詢均具有重要意義。如Turner綜合征患者同時發生努南綜合征或另一種X連鎖疾病，患者的同胞亦可能受到影響；同樣，對于具有妊娠潛力的Turner綜合征嵌合體患者，其子女也會受到影響[24]。總之，對具有不典型特征的Turner綜合征患者應尋找第2種疾病，而不是假設Turner綜合征的表型是非典型的。

2 Turner綜合征的治療

2.1促生長治療 身材矮小是Turner綜合征最常見的臨床表型，也是兒科醫師必須關注的表型。促生長治療的目標是促進身材矮小的Turner綜合征患者在兒童期和成年期達到目標身高，最大限度地減少身高受損，并可在與正常人相似的年齡開始誘導青春期治療。

2.1.1重組人生長激素治療 生長促進療法的核心是生長激素，生長激素可提高生長速率并可使大多數Turner綜合征患者的成人身高適度增加。盡管美國食品藥品管理局于2003年批準重組人生長激素用于改善Turner綜合征患者成人身高[25]，但仍存在一些問題，如開始治療的最佳年齡、劑量和方案、終止治療時間、聯合使用合成代謝類固醇的作用、不影響身高的最佳雌激素替代治療年齡、提高依從性的方法以及生長激素治療對Turner綜合征患者心理及并發癥的影響等。有研究將應用生長激素治療者與空白對照者或應用安慰劑者進行比較，發現應用生長激素治療者從治療第1年開始生長速率即開始提升[26-27]。有薈萃分析顯示，與非生長激素治療的Turner綜合征患者相比，應用生長激素治療的Turner綜合征患者終身高增加約7 cm[26]。如果Turner綜合征患者在治療的前2年內發生追趕性生長至正常身高范圍內、生長速率保持接近年齡平均值，且青春期生長足夠，則終身高可達到正常成年女性身高標準范圍內的低限(約152 cm)。研究顯示，約50%的患者在應用生長激素治療后成年終身高達到正常范圍，而治療后能否達到正常身高取決于治療開始的身高標準差比值和遺傳生長潛能(父母靶身高所在的身高標準差比值)[28]。目前Turner綜合征患者生長激素治療的長期安全性仍存在爭議。然而，有研究顯示，2017年矮身材國際研究中納入的948例應用生長激素治療>5年的Turner綜合征患兒的病死率并未增加[29]。

影響生長激素療效的因素主要包括治療開始時的身高、父母身高(即父母身高中值)、初始治療年齡、開始青春期誘導治療前生長激素治療時間、治療持續時間以及生長激素劑量等[30]。雖然患者的基線身高和父母身高中值等因素不可改變，但可為治療結果的實際期望提供有用的信息。

2.1.2生長激素聯合氧雄龍或超低劑量雌二醇治療 在生長激素治療期間聯合應用氧雄龍對身高增加有適度協同作用，與單獨應用生長激素治療的Turner綜合征患者相比，生長激素聯合氧雄龍治療的患者成年終身高增加2～5 cm[31]。但潛在的不良反應，如乳房發育遲緩和劑量依賴性男性化(陰蒂腫大、聲音變粗、多毛癥和痤瘡)則提示生長激素聯合氧雄龍治療需謹慎應用。與單獨應用生長激素治療的Turner綜合征患者相比，氧雄龍聯合生長激素治療患者的男性化報告多見[32]。因此，建議年齡>10歲的患兒如果診斷為Turner綜合征的時間較晚(開始生長激素治療的時間較晚)或單獨使用標準劑量生長激素治療成年身高仍可能嚴重受損者，應聯合使用氧雄龍[起始劑量0.03 mg/(kg·d)，維持量<0.05 mg/(kg·d)][2]。

一項雙盲安慰劑對照試驗應用生長激素聯合超低劑量炔雌醇(口服)治療61例Turner綜合征患兒(5～12歲)，結果證實，聯合治療對成年終身高的增長有一定的促進作用，且約25%(15/61)的患兒乳房發育時間(10.4歲)恢復正常，同時患兒認知和記憶功能也適度改善，但因乳房早發育的風險增加(最小年齡6.14歲),目前不推薦聯合超低劑量雌激素替代品作為促生長療法[33]。同時，兒童雌激素的劑量、不同人群的給藥時機、給藥途徑尚未得到優化，且長期用藥的安全性及長期獲益也尚未評估。在未接受生長激素治療的性激素缺乏的Turner綜合征患者中，炔雌醇發揮劑量相關的抑制胰島素樣生長因子-1作用[34]。然而，不同雌激素給藥途徑對應用生長激素治療的Turner綜合征患者胰島素樣生長因子-1水平的影響也不同，一些研究提示，雌激素治療對胰島素樣生長因子-1無顯著影響[35]；另一些研究則表明，雌激素治療對胰島素樣生長因子-1有抑制作用，但均缺乏劑量相關性研究[36]。

Turner綜合征確診患者均應考慮應用重組人生長激素治療。一項大型研究顯示，應用生長激素治療Turner綜合征患者的腫瘤患病風險及病死率均未增加[37]。但醫師應告知家長和患兒治療的局限性以及可能獲得的身高增長方面的期待；另外，體重管理是Turner綜合征患者的重要問題，應鼓勵患者從兒童期即開始進行體育鍛煉(如游泳、快走、騎車)，并持續終生。

2.2誘導性發育 Turner綜合征通常伴有高促性腺激素性性腺功能減退以及由于性腺發育不全引起的原發性或繼發性閉經。約1/3的Turner綜合征患者有自發性乳房發育，且常發生于嵌合型患者[38-39]。15%～35%的Turner綜合征患者有自發性月經初潮[38]。因此，大多數Turner綜合征患者需行激素替代治療，用于誘導青春期和維持女性的第二性征，以達到峰值骨量并促進子宮正常生長。激素替代治療的目標是模擬正常女孩的青春期進程并將治療風險降至最低，但目前雌激素和孕激素的使用劑量、給藥途徑和藥物類型仍存在爭議[40]。

2.2.1雌激素治療的重要性及治療時機 雌激素替代治療可以改善Turner綜合征患者的語言和非語言記憶力，提高大腦的處理速度和運動能力，改善肝代謝、維持肝酶正常，增加子宮的長度和體積，降低血壓，減少內臟脂肪，同時增加肌肉質量、改善身體素質、維持正常骨密度[41]。雌激素經皮給藥與口服相似劑量雌激素的療效在身體組分、血脂、糖化血紅蛋白、骨礦化、體質指數等方面比較差異均無統計學意義[40,42]。另一項關于雌激素替代療法對Turner綜合征患者心血管及骨骼健康長期影響的薈萃分析顯示，無論何種給藥途徑，激素替代療法均可增加患者骨密度；口服雌激素治療可以增加患者高密度脂蛋白膽固醇水平[43]。

由于早期生長研究中雌激素對終身高結果的不良影響，早期雌激素治療成為Turner綜合征治療爭議的焦點[44]。使Turner綜合征患者在骨骼健康、肝功能、心血管系統(包括血壓)、神經認知、性功能和子宮生長等方面獲得最大益處的開始激素治療的最佳年齡目前尚不清楚[2]。雌激素治療的開始年齡越早越有益于Turner綜合征患者成人期骨骼健康。一項研究中，76例受試者因Turner綜合征診斷延遲而導致雌激素替代治療開始較晚，進而導致患者成年期低骨密度的風險增加[45]。與非Turner綜合征患者相比，Turner綜合征患者老年骨折的風險增加，表明雌激素治療開始時間的重要性[46]。此外，一項對995例正常青春期女孩的研究發現，血清雌二醇水平從10歲開始升高，因此10歲可能是雌激素治療的適時起始年齡[47]。而對于生長激素治療開始時間較晚的Turner綜合征患者，在低劑量雌激素治療前使用生長激素治療對優化生長尤為重要。

2.2.2雌激素劑量增加速度及給藥時間 臨床應使用較低劑量的雌二醇制劑誘導青春期(成人劑量的1/10～1/8)，每6個月增加1次劑量以模擬正常的青春期節律，2～3年達到成人劑量，即每6個月劑量增加25%～100%，從起始劑量增加至成人劑量需進行4～6次劑量變化[12]。在雌激素治療期間不建議常規監測血清促黃體生成素或卵泡刺激素水平，因為即使給予高劑量的雌激素，在高促性腺激素性性腺功能減退女性中血清促黃體生成素及卵泡刺激素水平仍升高。雖然目前最佳的雌二醇水平尚未確定，但可以使用超靈敏方法測定的雌二醇水平指導劑量調整[36]。臨床評估、患者滿意度、患者年齡和剩余的生長潛力是雌激素劑量增加的主要決定因素，如果患者仍有身高增長潛質，可以繼續服用較低劑量的雌激素；如果患者在開始治療時年齡較大，則應縮短加量至成人劑量的時間[2]。關于給藥時間的證據較少，與早晨給藥相比，晚上口服雌激素或注射生長激素可能是最優選擇[36]。

口服雌二醇是合成雌激素，目前已較少應用。只有經皮或口服雌二醇均不能獲得時，才考慮使用炔雌醇，由于結合雌激素可干擾乳腺和子宮發育，不建議在兒童患者中使用[40]。雌激素貼片和凝膠是為成年女性患者設計，即使雌激素貼片和凝膠最小含量也較青春期早期用量大4～10倍[2]，因此目前國內青春期Turner綜合征患者仍采用口服雌二醇替代治療。

2.3其他治療 兒科內分泌醫師較重視Turner綜合征生長落后和性腺發育不良的診療，對其他器官的受累，如先天性心血管畸形、腎臟畸形、聽力受損、骨骼異常、特殊類型神經發育異常以及自身免疫性甲狀腺炎、乳糜瀉等篩查不足。Turner綜合征患者面臨先天性獲得性心血管疾病的終身負擔，Turner綜合征患者二葉主動脈瓣、主動脈縮窄以及罕見的可導致胸主動脈剝離或破裂的主動脈病變的發生率均較高[2]。此外，由于存在廣泛性動脈病變，Turner綜合征是胸主動脈擴張的獨立危險因素[48]。其他心血管疾病(如系統性高血壓、缺血性心臟病和腦血管疾病)也是影響Turner綜合征患者壽命的主要因素[49]。眼、耳、自身免疫性疾病(包括甲狀腺疾病、乳糜瀉、1型糖尿病、斑禿、幼年型類風濕關節炎、葡萄膜炎和炎性腸病)、腎臟疾病等若未及時發現并診治，可導致Turner綜合征患者早期出現視力減退、感音性耳聾等，同時患者病死率增加[50]。因此，Turner綜合征確診后應綜合評估患者病情，同時兒科內分泌醫師應與心臟、腎臟、眼科、耳鼻喉科、口腔科、骨科、心理行為等多學科聯合診療，及早發現異常并盡早干預。

3 小 結

足夠的支持治療和醫療管理可改善Turner綜合征患者的健康狀況和整體生活質量。多學科團隊管理、早期識別并管理心血管異常和Turner綜合征相關的合并癥、及時開始激素替代治療對Turner綜合征患者獲得最佳的生活質量均至關重要。目前，從隨機對照試驗中獲得的關于雌激素治療Turner綜合征的數據有限，關于雌激素治療方案和長期依從性的數據也較少。因此，未來需要更多設計完善的大型研究，以為Turner綜合征患者生長、青春期誘導、維持骨健康等問題提供強有力的證據支持。