皮質醇增多癥西藥治療的研究進展

楊驍，李敏

(湖北醫藥學院附屬太和醫院 十堰市太和醫院a.信息資源部，b.內分泌風濕科，湖北 十堰 442000)

皮質醇增多癥是由內源性皮質醇分泌增多引起；而皮質醇增多是由腎上腺腫瘤、增生直接導致，或神經內分泌腫瘤、垂體腫瘤分泌的促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)間接引起[1]。相較正常人群，皮質醇增多癥患者的存活時間更短，死亡率更高；據統計，皮質醇增多癥患者標準化死亡率為正常人群的1.7～4.8倍[2]。目前，皮質醇增多癥的首選治療方式為手術切除病變，如經蝶竇入路手術，能有效清除病變[3-4]。研究表明，經手術治療后，皮質醇增多癥患者的緩解率高[5]。但是，部分患者手術后仍無法緩解，另有部分患者無法耐受手術治療，可考慮接受藥物治療[6]。有研究發現，經蝶竇手術切除治療后，皮質醇增多癥術后復發率較高，復發率為25%～46%[7]。而藥物治療是皮質醇增多癥的重要二線治療方式，其中米托坦、酮康唑等作用于腎上腺的藥物可作為輔助治療，在手術后用以減少皮質醇，促進手術效果[8]。皮質醇增多癥治療藥物的作用機制、優缺點不同。近年來，有關皮質醇增多癥患者藥物治療的研究逐漸增多[9]。現根據治療靶點，將皮質醇增多癥治療藥物分為兩類，就皮質醇增多癥各藥物的治療效果、安全性予以綜述，以指導后續臨床治療。

1 作用于腎上腺的藥物

1.1酮康唑 在皮質醇增多癥患者的治療藥物中，通過作用于腎上腺抑制皮質醇分泌發揮治療效果的藥物包括酮康唑、甲吡酮、米托坦等。其中，酮康唑屬于咪唑類衍生物，其能抑制腎上腺類固醇合成，從而抑制皮質醇的分泌，用于治療皮質醇增多癥能改善高皮質醇血癥[10]。研究表明，酮康唑能有效治療皮質醇增多癥，改善患者高皮質醇臨床癥狀，50%以上的患者經酮康唑治療后能有效緩解[11]。但是，酮康唑易引起腹痛、嘔吐等不良反應，且具有一定的肝毒性[12]。Ollivier等[13]研究證實，酮康唑具有較為嚴重的肝毒性，在皮質醇增多癥治療中應避免使用酮康唑。可見，酮康唑雖然治療效果較好，但應在使用期間密切監測患者的肝功能相關指標變化，若觀察到患者肝功能明顯異常應考慮停止使用。

1.2甲吡酮 甲吡酮屬于羥化酶抑制劑，起初用于皮質醇增多癥患者的鑒別，目前也被用于治療皮質醇增多癥。與酮康唑類似，甲吡酮也通過抑制腎上腺類固醇合成起到治療皮質醇增多癥的作用[14]。Daniel等[15]研究顯示，甲吡酮能有效降低不同類型皮質醇增多癥患者的腎上腺類固醇和皮質醇水平，從而使患者的病情得到有效控制。Puglisi等[16]研究表明，甲吡酮聯合其他藥物或治療方式，能有效降低皮質醇增多癥患者的皮質醇水平。但是，甲吡酮在抑制類固醇激素合成的同時也會刺激雄性激素的分泌，增加痤瘡、多毛等不良反應，同時也會增加低血鉀、高血壓的發生風險[17]。如Ceccato等[18]的研究中應用甲吡酮治療的部分皮質醇增多癥女性患者出現痤瘡、多毛等。因此，關于甲吡酮使用的安全性還有待進一步研究。

1.3米托坦 米托坦是一種獨特的抗腫瘤藥物，常被用于治療腎上腺皮質癌，同時小劑量米托坦也可用于皮質醇增多癥的治療。米托坦可以使腎上腺皮質萎縮和壞死，抑制腎上腺皮質激素合成，達到緩解皮質醇增多癥的目的[19]。Claps等[20]研究表明，米托坦用于治療皮質醇增多癥可達到較理想的治療效果。米托坦的早期不良反應包括嗜睡、惡心、厭食等，停藥后可逆轉，但若造成肝毒性不僅需要停藥，還需進行其他肝臟保護的治療。Waszut等[21]研究表明，米托坦使用期間可能引起急性肝損傷，臨床應用有限，僅適用于不可切除或轉移性的腎上腺皮質癌的治療。可見，對于常見的通過作用于腎上腺抑制皮質醇分泌的藥物，其在皮質醇增多癥患者治療中的應用效果和安全性仍存在爭議，而國內相關研究較少，還應增加相關研究。

1.4依托咪酯 依托咪酯屬于肌松麻醉藥，也是治療嚴重皮質醇增多癥非常有效的一種藥物，即使在嚴重膿毒癥和免疫抑制的情況下也能迅速降低皮質醇水平，對酮康唑難以治療的皮質醇增多癥也適用[22]。依托咪酯能抑制外源性ACTH，阻滯ACTH刺激皮質醇合成，有效控制皮質醇水平，抑制11β-羥化酶活性，從而降低血醛固酮、皮質醇水平，但可能會造成ACTH和去氧皮質酮水平升高[23]。然而，依托咪酯的作用效果較強。Constantinescu等[24]研究表明，靜脈注射低劑量的依托咪酯液可迅速降低重癥監護病房內皮質醇增多癥患者的皮質醇水平，但可能會導致皮質醇不足的情況發生，因此在使用依托咪酯時需動態監測皮質醇水平。可見，依托咪酯更適用于重癥皮質醇增多癥患者，或可為患者在進行下一步治療前短期使用。

1.5曲洛司坦 曲洛司坦能拮抗孕烯醇酮轉化為孕酮，競爭性抑制膽固醇合成酶、3β-羥類固醇脫氫酶，阻斷糖皮質激素分泌，從而減少醛固酮、皮質醇的合成[25]。動物實驗表明，曲洛司坦治療犬高皮質激素后，ACTH、皮質醇水平下降[26]。研究表明，曲洛司坦用于皮質醇增多癥患者的治療不僅能降低皮質醇、類固醇水平，還能調節血糖、血壓水平[27]。但也有研究表明，曲洛司坦治療后，皮質醇水平無明顯變化[28]。可見，曲洛司坦治療皮質醇增多癥效果尚存在爭議。而且曲洛司坦常被用于動物治療，其可以緩解90%以上犬的皮質醇增多癥，并提高它們的生活質量[29]。目前，關于曲洛司坦治療皮質醇增多癥的研究多集中于動物，后續應增加曲洛司坦治療人類皮質醇增多癥的相關研究，從而明確曲洛司坦對皮質醇增多癥的治療效果和安全性。

1.6糖皮質激素受體拮抗劑 2015年，歐洲內分泌學會與美國內分泌學會聯合發布指南指出，對于術后病變持續或不宜手術治療的皮質醇增多癥患者，尤其是糖耐量異常或合并糖尿病的患者，推薦使用糖皮質激素受體拮抗劑治療[30]。糖皮質激素受體拮抗劑能直接破壞腎上腺皮質束狀帶，也能抑制皮質醇合成相關的酶類，從而降低皮質醇水平，糾正高皮質醇血癥。

米非司酮是糖皮質激素受體拮抗劑，其生物利用度高達30%，對糖皮質激素的親和力較高，約為內源性皮質醇的10倍。米非司酮治療皮質醇增多癥效果確切，雖然其不能降低皮質醇水平，但是能阻斷皮質醇的作用，改善皮質醇增多癥癥狀，且可有效降低患者的血糖水平[31]。《中國庫欣病診治專家共識(2015)》指出，米非司酮治療皮質醇增多癥的有效率可達80%以上[32]。李靖娜等[33]研究分析了米非司酮在1例皮質醇增多癥患者中的應用效果，結果發現米非司酮能改善皮質醇增多癥癥狀，降低患者的血糖水平，但同時也會造成血鉀水平降低。袁佳等[34]應用米非司酮治療5例皮質醇增多癥患者發現，米非司酮可減輕高皮質醇所導致的癥狀，但有1例患者使用米非司酮后低血鉀加重。說明米非司酮能有效控制皮質醇增多癥癥狀，使患者病情得到緩解，但應密切監測患者藥物治療期間的血鉀水平，調整補鉀方案，避免低血鉀癥的發生。然而，目前國內將米非司酮應用于皮質醇增多癥患者治療的相關研究較少，還應增加研究明確其對皮質醇增多癥患者的作用。

2 作用于垂體的藥物

2.1生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)激動劑 奧曲肽、帕瑞肽等SSTR激動劑可用于皮質醇增多癥治療，其通過結合垂體腺瘤中的SSTR發揮治療作用，尤其適用于SSTR陽性的患者。生長抑素最早在下丘腦中被分離提取，后被發現在中樞系統或外周組織中均有表達，屬于神經肽，能有效抑制垂體生長激素釋放。生長抑素能通過SSTR作用于不同靶點，發揮調節內分泌、垂體前葉等廣泛的生理作用。Lacroix等[35]研究表明，SSTR激動劑能有效調節皮質醇增多癥患者尿游離皮質醇，減輕臨床癥狀。其中，奧曲肽主要結合SSTR2，能在一定程度上改善皮質醇增多癥患者癥狀。Rossini等[36]的研究顯示，奧曲肽對庫欣綜合征有一定治療效果，能使皮質醇、ACTH分別降低25%、50%，對術前皮質醇控制也有一定作用。但是，奧曲肽只能結合SSTR2，對SSTR1、SSTR5無明顯結合力，因此僅在治療主要表達SSTR2的垂體生長激素瘤時具有效果。而且，奧曲肽治療下易出現血糖升高的情況。研究表明，奧曲肽引起高血糖的不良反應發生率達72.8%[37]。可見，在使用奧曲肽治療皮質醇增多癥時應監測患者血糖水平，采取相關措施控制血糖，減少血糖水平異常情況的發生。

帕瑞肽屬于環形六肽生長抑素類似物，結構穩定，可結合多種SSTR；除SSTR2外，帕瑞肽對SSTR1、SSTR5均有較高的結合力，對主要表達SSTR1、SSTR2、SSTR5等SSTR的垂體生長激素瘤均具有確切的治療效果。帕瑞肽具有藥效起效快的特點，血藥濃度峰值在皮下注射1 h內即可達到，且用藥劑量與血藥濃度之間呈線性相關，同時帕瑞肽半衰期較長，高達11.8 h。在耐藥方面，奧曲肽或蘭瑞肽在9～12個月內容易出現耐藥，可能會影響治療和疾病的進展。相較奧曲肽或蘭瑞肽，帕瑞肽不易出現耐藥，可能由于奧曲肽屬于SSTR2強效激動劑，能激活4個蘇氨酸殘基和2個絲氨酸殘基，促進磷酸化，加快SSTR2內化，而帕瑞肽僅激活2個絲氨酸殘基，降低SSTR2脫敏受體封閉的可能，因而不易發生快速耐藥[38]。研究表明，帕瑞肽組神經內分泌腫瘤患者的無進展生存期為11.8個月，明顯高于高劑量奧曲肽組患者(6.8個月)[39]。說明與奧曲肽相比，帕瑞肽治療皮質醇增多癥的效果更好，更利于延長患者生存時間。且在帕瑞肽治療下，皮質醇增多癥患者耐受性較好，嚴重不良反應較少，可能會出現一過性血糖升高，但通常可在無干預下自行恢復。Golor等[40]為驗證帕瑞肽的安全性，對健康志愿者使用帕瑞肽進行研究，所有志愿者均皮下給藥1～1 200 μg帕瑞肽，結果發現給藥期間并未出現嚴重不良反應。說明帕瑞肽安全性較高，不易出現不良反應。然而，帕瑞肽對非ACTH依賴的皮質醇增多癥無效，因此在使用帕瑞肽治療皮質醇增多癥時應明確病因。

2.2多巴胺受體激動劑 多巴胺受體激動劑也是垂體腺瘤的主要治療藥物，使用多巴胺受體激動劑可有效縮小腫瘤，控制垂體腺瘤進展。多巴胺受體激動劑能激動多巴胺D5受體、多巴胺D2受體，抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，調節皮質醇水平，從而對皮質醇增多癥起治療作用。研究證實，通過多巴胺受體激動劑溴隱亭治療后，垂體腺瘤患者可獲得較高的治愈率[41]。多巴胺受體激動劑包括非麥角類衍生物(如喹高利特)和麥角類衍生物(如溴隱亭、卡麥角林)兩大類。其中，溴隱亭只對一小部分的皮質醇增多癥患者有效，而卡麥角林治療能使40%的垂體瘤患者皮質醇水平恢復。Ilie等[42]的研究顯示，卡麥角林治療效果較好，優于類固醇生成抑制劑。劉衍挺等[43]研究證實，卡麥角林治療垂體腺瘤的有效率較高，能夠有效抑制垂體腺瘤的生長。而Pivonello等[44]研究表明，卡麥角林雖然能有效降低質醇增多癥患者尿中的游離皮質醇水平，但易出現逸脫現象。以上研究表明，各種作用于垂體抑制ACTH的藥物在皮質醇增多癥治療中均有一定效果，但藥物在帶來治療效果的同時，也有一定的局限性，還應繼續深入研究。

2.3葉酸受體α(folate receptor α，FRα)相關靶向藥 垂體腺瘤是引起皮質醇增多癥的常見原因之一，除溴隱亭、卡麥角林、SSTR激動劑等常見藥物外，亟須尋找新的治療藥物。目前，血管內皮生長因子、FRα、基質金屬蛋白酶等被認為與垂體腺瘤的生長和侵襲有關，有望成為未來免疫治療的靶點。其中，FRα已被證實在垂體腺瘤中特異性高表達，且可為垂體腺瘤手術切除的皮質醇增多癥患者提供輔助治療[45]。有研究觀察了FRα靶向脂質體阿霉素(FRα-targeted liposomes loaded with doxorubicin，F-L-DOX)治療垂體腺瘤的療效，發現F-L-DOX可以通過FRα有效地靶向調控垂體腺瘤細胞，而游離葉酸可阻斷F-L-DOX發揮作用[46]。同時，F-L-DOX可通過激活胱天蛋白酶8、胱天蛋白酶9等抑制垂體腺瘤細胞增殖，并促進垂體腺瘤細胞凋亡，從而治療垂體腺瘤。此外，F-L-DOX還能抑制基質金屬蛋白酶2和基質金屬蛋白酶9的分泌，對垂體腺瘤細胞具有較強的抗侵襲能力，從而減輕皮質醇增多癥癥狀。可見，FRα為皮質醇增多癥在垂體腺瘤方面的靶向治療提供了良好的分子靶點，但目前相關研究較少，未來需深入探索。

3 小 結

皮質醇增多癥的治療方式包括手術治療、放療、藥物治療，其中手術治療是皮質醇增多癥的首選治療方式，而藥物治療可以輔助手術治療，起到促進治療效果的作用。且對于部分無法進行手術治療的皮質醇增多癥患者，藥物治療是必不可少的治療手段，能有效緩解皮質醇增多癥癥狀，但目前各種藥物在皮質醇增多癥治療中的應用較少，且國內更傾向于為患者選擇手術、放療治療，故未來應繼續探索高效安全的治療藥物，尤其是對于部分無法接受手術或手術治療無效的患者，探索理想的用藥方案尤為關鍵。