早產(chǎn)兒動脈導管未閉的治療進展

趙穎，田秀英，邊希云，張婉嫻

動脈導管是維持胎兒血液循環(huán)的重要生理通道。動脈導管的開放使右心室血液直接進入體循環(huán)，以維持正常的胎兒循環(huán)。出生后，隨著從胎兒循環(huán)向新生兒循環(huán)的轉(zhuǎn)變，血氧分壓上升，動脈導管周圍平滑肌收縮，呼吸建立，肺循環(huán)阻力下降，動脈導管的右向左分流受到限制。隨著體內(nèi)前列腺素逐漸減少，導管組織進一步收縮，實現(xiàn)功能上的動脈導管關(guān)閉。這一過程通常出現(xiàn)在生后72 h內(nèi)。出生后2～3周多數(shù)足月新生兒實現(xiàn)解剖上的動脈導管關(guān)閉。動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是指動脈導管生理性或病理性的開放狀態(tài)。早產(chǎn)兒由于其動脈導管管壁較薄，平滑肌發(fā)育不成熟，對氧氣的敏感度較低，而對一氧化氮及前列腺素敏感度較高，故PDA的發(fā)生率較足月兒明顯增加。且胎齡越小，PDA的發(fā)生率越高。

動脈導管持續(xù)開放導致部分患兒出現(xiàn)明顯的血流動力學障礙，即血流動力學顯著（異常）的PDA（haemodynamically significant patent ductusarteriosus，hsPDA）。hsPDA患兒常出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、心率增快、呼吸困難等癥狀，部分患兒需要氧氣甚至機械通氣支持治療，并伴有腎臟、腸道和腦血流的明顯改變，甚至導致患兒死亡。另有研究發(fā)現(xiàn)hsPDA亦與肺出血、肺順應性下降、重度的慢性肺疾患、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、低血壓、心功能異常、腦室內(nèi)出血等嚴重威脅早產(chǎn)兒生命及遠期生存質(zhì)量的疾病密切相關(guān)［1］。目前對于PDA的治療還存在較大爭議。本文對早產(chǎn)兒PDA的治療時機、治療方式和藥物選擇進行綜述。

1 PDA治療時機的選擇

多數(shù)學者認為出生后早期導管分流并不會對機體產(chǎn)生重要影響，分流導致的病理改變多在出生后幾天發(fā)生，故通常將生后72 h作為（治療）時間節(jié)點對PDA進行研究。隨著研究的逐漸深入，一些學者對這個觀點提出挑戰(zhàn)。Kluckow等［2］針對126例30周以下早產(chǎn)兒的超聲心動檢查發(fā)現(xiàn)，生后5 h動脈導管直徑和上腔靜脈血流量存在顯著負相關(guān)，但12 h之后這種相關(guān)性逐漸減弱。Groves等［3］證實在生后很早期的導管分流與體循環(huán)血流量呈負相關(guān)，之后由于左心輸出量增加，機體逐漸恢復正常的體循環(huán)血容量。早產(chǎn)兒PDA分流導致體循環(huán)缺血，增加腦室內(nèi)出血及后期NEC的發(fā)生率，PDA分流在造成體循環(huán)缺血的同時，還增加肺循環(huán)負荷和肺出血的概率。這些變化均發(fā)生于生后極早期。此外，Clyman等［4］的新近研究發(fā)現(xiàn)并不是所有的動脈導管持續(xù)開放均會發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，在小于28周的早產(chǎn)兒，中到重度的PDA持續(xù)7 d以下時并不增加慢性肺疾患的發(fā)生率和病死率。

超聲心動檢查可直觀地發(fā)現(xiàn)動脈導管的分流情況，常被用于PDA的診斷，然而容易受患兒狀態(tài)及操作者經(jīng)驗等主觀因素的影響，且無法判斷器官灌注。探索更為客觀的評價指標，在避免PDA發(fā)展為hsPDA的同時又可避免過度治療是值得關(guān)注的研究方向。近年來，頻域近紅外光譜和大腦及腹部多普勒被嘗試應用于PDA的診斷，通過監(jiān)測PDA患兒腦氧合參數(shù)及腸系膜血管攜氧情況，能夠更客觀地判斷是否存在hsPDA，并為及時治療提供依據(jù)，有效彌補了超聲心動檢查的不足［5］，但該技術(shù)能否廣泛應用于臨床仍需進一步驗證。

2 內(nèi)科治療

PDA的一般治療包括限制入量、利尿等對癥治療；而針對PDA的特殊藥物為環(huán)氧合酶（COX）抑制劑，如布洛芬、吲哚美辛和對乙酰氨基酚等。

在選擇關(guān)閉導管藥物上目前仍存在爭議。Mitra等［6］對近40年的68篇共納入的4 802例早產(chǎn)兒的隨機對照研究顯示，PDA治療藥物主要為靜脈輸入吲哚美辛（38篇），其次為靜脈輸入常規(guī)劑量布洛芬（23篇）、口服對乙酰氨基酚（5篇）、口服大劑量布洛芬（3篇）和靜脈輸入大劑量布洛芬（1篇）。目前針對關(guān)閉動脈導管的一線治療用藥為靜脈輸入吲哚美辛及常規(guī)劑量布洛芬。

2.1 吲哚美辛作為前列腺素酶抑制劑，吲哚美辛可降低血液中內(nèi)源性前列腺素含量，促進導管平滑肌收縮，發(fā)揮關(guān)閉動脈導管的作用。

目前吲哚美辛使用途徑主要包括靜脈輸入、動脈輸入、口服以及灌腸。國外多采用靜脈輸入，劑量0.1～0.3 mg/kg，每12～24 h一劑，共3劑［7］。Waldvogel等［8］發(fā)現(xiàn)大劑量的吲哚美辛（＞0.25 mg/kg）相比常規(guī)劑量導致的PDA患兒胃腸道出血（32.7%vs.11.7%）、支氣管肺發(fā)育不良（77.8%vs.55.1%）和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（13.5%vs.2.6%）的發(fā)生率均要高，同時患兒需要更長的機械通氣時間（2.5 dvs.1.0 d），故目前推薦低劑量治療方案（＜0.2 mg/kg）。另外，Liebowitz等［9］發(fā)現(xiàn)，在對中、重度動脈導管分流的患兒治療時是否聯(lián)合對乙酰氨基酚，對吲哚美辛收縮血管作用無顯著影響（62%vs.60%），故不推薦聯(lián)合用藥。

吲哚美辛的不良反應主要包括NEC、腎損傷及腦室旁白質(zhì)損傷等。有研究表明使用吲哚美辛或布洛芬影響腎小球濾過率，且吲哚美辛的影響大于布洛芬，導致萬古霉素等藥物的清除率下降，臨床醫(yī)師在使用萬古霉素等藥物時應注意調(diào)整負荷量及維持劑量［10］。

2.2 布洛芬布洛芬為COX抑制劑，通過抑制COX-2受體，減少COX介導的花生四烯酸的代謝產(chǎn)物前列腺素E2的產(chǎn)生，進而增強導管平滑肌細胞對鈣離子的收縮反應，最終閉合動脈導管。因布洛芬引起的不良反應較少，已成為替代吲哚美辛治療PDA的一線藥物，廣泛應用于臨床。

目前布洛芬的主要使用方案包括4種：常規(guī)劑量靜脈輸入和口服（劑量均為首劑10 mg/kg，12～24 h后給予第2劑5 mg/kg，第2劑后12～24 h再給予第3劑5 mg/kg）、大劑量靜脈輸入和口服（劑量均為首劑15～20 mg/kg，12～24 h后給予第2劑7.5～10 mg/kg，第2劑后12～24 h再給予第3劑7.5～10 mg/kg）。

Mitra等［6］對不同劑量和給藥方式的布洛芬、吲哚美辛及乙酰氨基酚治療PDA的分析表明，大劑量口服布洛芬有效率為54.8%（95%CI：22%～84%），明顯優(yōu)于大劑量靜脈輸入（30.6%，95%CI：13%～56%）及常規(guī)劑量口服或靜脈輸入布洛芬，亦優(yōu)于吲哚美辛及乙酰氨基酚。同時，國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)口服布洛芬的療效優(yōu)于口服吲哚美辛［11］；但亦有研究顯示布洛芬與吲哚美辛對PDA的治療效果無明顯差異［12］。因靜脈輸入布洛芬是否聯(lián)合對乙酰氨基酚對治療PDA的療效并無明顯影響，故不推薦布洛芬與對乙酰氨基酚聯(lián)合應用［13］。

布洛芬的主要不良反應包括胃腸道反應、肺動脈高壓、高膽紅素血癥和腎功能損傷等。鄭歐弟［11］發(fā)現(xiàn)布洛芬導致的少尿、腦血流降低、胃腸道刺激等不良反應低于吲哚美辛。另有研究表明布洛芬對腸系膜及腎臟血流的影響明顯小于吲哚美辛，故引起NEC及腎損傷等不良反應較少，但合并高膽紅素血癥的發(fā)生率則明顯高于吲哚美辛及對乙酰氨基酚［14］。此外，布洛芬能夠特異性抑制與抗菌反應和黏液產(chǎn)生有關(guān)的基因表達，對腸道防御系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響［15］。

2.3 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚是前列腺素H2合成酶前體抑制劑，通過激動前列腺素合成酶的過氧化物酶區(qū)域而抑制前列腺素合成酶的活性，既往多用于吲哚美辛或布洛芬治療失敗的補救治療，目前可作為一種替代藥物治療PDA。

El-Mashad等［16］發(fā)現(xiàn)靜脈輸入對乙酰氨基酚與布洛芬對關(guān)閉動脈導管具有同樣療效，且前者引起腎功能損傷、血小板數(shù)量異常及胃腸道出血的發(fā)生率明顯低于后者。然而，Al-Lawama等［17］的研究表明2種藥物口服的療效與安全性并無顯著差異。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，胎齡小于28周的早產(chǎn)兒靜脈輸入對乙酰氨基酚的療效低于吲哚美辛［18］。

目前，對乙酰氨基酚治療PDA的研究尚不完善，其對患兒遠期的影響尚不明確。新生兒期接受對乙酰氨基酚治療后，是否會對大腦發(fā)育產(chǎn)生不利影響尚不清楚。Dani等［19］研究顯示，對乙酰氨基酚不影響PDA早產(chǎn)兒腦氧合和腦灌注，證實了其良好的安全性；而Viberg等［20］對新生小鼠大腦發(fā)育的研究顯示，在小鼠大腦發(fā)育的關(guān)鍵時期使用對乙酰氨基酚，其成年后會出現(xiàn)行為和認知缺陷，以及對該藥抗疼痛作用的反應性下降。Ystrom等［21］的一項基于挪威母嬰的隊列研究［包括2 246例注意缺陷多動障礙（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）兒童］發(fā)現(xiàn)，母親在妊娠期間長期（≥29 d）使用對乙酰氨基酚與后代發(fā)生ADHD有關(guān)。此外，研究均證實產(chǎn)前使用對乙酰氨基酚與ADHD、自閉癥譜系障礙或低智商的神經(jīng)發(fā)育之間存在關(guān)聯(lián)，且與ADHD關(guān)聯(lián)性最強［22］。使用對乙酰氨基酚的時間越長，風險越高。

3 手術(shù)結(jié)扎

隨著對手術(shù)結(jié)扎治療PDA研究的深入，目前國際上已較少將其作為治療PDA的一線方案，現(xiàn)多用于PDA藥物治療至少2個療程失敗或超聲心動顯示重度動脈導管未閉，并且持續(xù)有大量氧氣和通氣需求的嬰兒。Weisz等［23］研究表明，與手術(shù)結(jié)扎相比，藥物治療早產(chǎn)兒PDA在病死率、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、慢性肺疾患、視網(wǎng)膜病變發(fā)生率等方面并無明顯差異。另有研究顯示，導管結(jié)扎會產(chǎn)生急性、潛在的血流動力學障礙［24］。Bourgoin等［25］追蹤了不同治療方案的PDA患兒在2歲時的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)手術(shù)結(jié)扎與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良結(jié)局相關(guān)。另有研究顯示接受外科結(jié)扎術(shù)的嬰兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局更差［26］。Engeseth等［27］研究發(fā)現(xiàn)，與其他治療相比，極低胎齡早產(chǎn)兒PDA手術(shù)結(jié)扎會增加兒童中期（6～12歲）運動時聲音障礙的風險，如聲音嘶啞、發(fā)聲突然中斷及不能大聲講話等。

4 預防性治療

目前，研究者對早產(chǎn)兒使用藥物預防PDA的治療方案均持謹慎態(tài)度。預防性使用吲哚美辛可減少嚴重腦室內(nèi)出血的發(fā)生，但對遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育并無改善作用［28］，且其預防效果受母孕期有無合并癥（如妊高癥）、是否使用倍他米松以及新生兒出生后有無呼吸窘迫綜合征等的影響［29］。Ohlsson等［30］對極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒使用布洛芬預防PDA的研究結(jié)果顯示，該措施可降低PDA的發(fā)生率、減少使用其他急救藥物及外科閉合的需要，但顯著增加腎臟并發(fā)癥及胃腸道出血風險；雖然腦室內(nèi)出血或腦出血（Ⅱ～Ⅳ級）的危險性降低，但與對照組相比，患兒病死率、慢性肺疾患、NEC或達到足量喂養(yǎng)的時間等差異無統(tǒng)計學意義，且對照組中58%的新生兒在生后3～4 d PDA自動關(guān)閉。因此，目前的證據(jù)不支持使用布洛芬預防PDA。然而，Mirza等［31］研究表明，在對體質(zhì)量小于1 000 g的超低出生體質(zhì)量兒生后6 h即行對乙酰氨基酚預防性治療，可降低PDA的手術(shù)結(jié)扎率，但與腦室內(nèi)出血及病死率無關(guān)。一項對PDA患兒遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的研究表明，與未患PDA早產(chǎn)兒相比，PDA患兒在3、8、18歲時神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評分差異無統(tǒng)計學意義［32］。由于預防用藥使得部分動脈導管可自行關(guān)閉的新生兒暴露在藥物中，顯著增加了藥物不良反應的發(fā)生，故是否應進行預防性治療及選用何種藥物仍需進一步研究。

綜上所述，早產(chǎn)兒PDA是一種影響患兒存活率及生存質(zhì)量的疾病，但目前對于PDA治療的時機選擇、治療方案以及是否需要預防性治療等方面存在較大爭議，仍需進行大樣本及更深入的研究進行分析。