手足口病危重癥早期預警評估的研究進展

韋春崢 潘宇貴

河池市第三人民醫院兒科，廣西河池市 547000

【提要】 手足口病(HFMD)是由多種腸道病毒引起的急性傳染病，多發于5歲以下兒童。手足口病具有傳染性強、發病率高、病死率低的特點，但危重癥患兒的病情往往進展迅速，預后較差。如果能早期識別手足口病危重癥患兒并及時進行干預和治療，則有望改善患兒預后，降低病死率。本文就手足口病危重癥早期預警評估的研究進展進行了綜述，旨為改善患兒預后，降低病死率提供參考。

手足口病(Hand, foot and mouth disease，HFMD)為一種由腸道病毒感染所引起的急性傳染病，具有傳染性強、發病率高以及病死率低的特點，目前臨床上尚無安全有效的抗病毒藥物進行治療[1]。手足口病屬于自限性疾病，多發于5歲以下兒童，大部分患兒在1周內可痊愈，但也有少數患兒病情復雜多變、病情進展迅速，嚴重者會發生中樞神經系統并發癥，同時引起神經源性肺水腫以及肺出血等，因此危重癥患兒的病死率和致殘率均較高，是該病的治療難點所在[2]。我國的統計資料顯示，因手足口病死亡的患兒從發病到死亡的中位時間僅為3.5 d，從確診為手足口病至死亡的時間只有1.5 d[3]。由此可見，手足口病危重兒留給臨床治療的窗口期非常短暫，了解危重癥患兒發病的高危因素，將有助于醫師進行早期識別，從而及時采取有效的治療干預措施，對降低患兒的病死率和致殘率具有重要的臨床意義。近年來，探索手足口病危重癥早期預警以及診斷指標已成為醫學研究的熱點，本文就手足口病危重癥的早期預警評估研究進展進行了綜述，旨為改善患兒預后，降低病死率提供參考。

1 人口學指標

手足口病的人口學指標主要包括患者的年齡和性別、居住地、既往病史等。根據我國大陸2008～2012年的統計數據進行分析的結果表明，低齡以及男性為手足口病危重癥發病的高危因素[4]。但也有研究結果顯示，性別與手足口病危重癥發病之間并不存在明顯相關性，而患兒年齡<2歲為手足口病危重癥發病的預警指標[5]。Yang等[6]報道，居住地與手足口病重癥發病有關，居住于農村地區是手足口患兒死亡的高危因素。Peng等[7]報道，患兒既往有EB病毒(EBV)暴露史、發育遲緩是手足口病危重癥發病的高危因素。

2 臨床癥狀指標

神經源性肺水腫是導致手足口病危重癥患兒死亡的主要原因之一，而這通常與手足口病患兒并發腦炎，引起心肺功能衰竭有關。一項前瞻性研究的結果顯示，手足口病患兒發生神經系統并發癥的預警指標包括體溫≥38.5℃、發熱時間≥3 d以及嗜睡[8]。手足口病患兒常見的臨床癥狀之一為肌肉痙攣，與患兒神經系統并發癥，尤其是腦干腦炎的發生存在密切聯系，因此可作為危重癥發生的早期預警指標[9]。手足口病患兒若出現心率增快、末梢循環不良以及肺部啰音等應高度重視，因心動過速、血壓異常增高或下降、血糖上升等均是患兒發生神經源性肺水腫的重要危險因素[10]。手足口病重癥患兒在臨床上往往出現嘔吐、嗜睡、毛細血管充盈時間延長、心動過速、呼吸節律改變等癥狀，這些也是神經源性肺水腫發生的危險因素[11]。薈萃分析結果表明，抽搐、呼吸困難、臀部皮疹、感染EV71病毒、與其他手足口病患兒接觸等均是手足口病重癥發病的危險因素[12]。

3 實驗室檢測指標

3.1 細胞因子 研究結果顯示，手足口病重癥患兒血清中的白細胞介素2(IL-2)、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)等細胞因子的水平均有不同程度的上調[13]。陸許貞等[14]報道，采用免疫球蛋白治療的手足口病危重癥患兒，上述細胞因子水平會有所下降，因此認為免疫治療對改善患兒預后具有積極作用。

3.2 N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP) 周婷等[15]報道，對手足口病重癥患兒進行分期研究的結果顯示，3期和4期患兒的NT-proBNP、超敏肌鈣蛋白T(hs-cTnT)水平顯著高于2期患兒；重癥死亡患兒入院時和治療3 d時的NT-proBNP和hs-cTnT水平顯著高于存活患兒，因此認為NT-proBNP和hs-cTnT水平上調與手足口病重癥患兒的心肺功能受累存在密切的聯系。李鵬等[16]報道，隨著手足口病患兒病情的加劇，其NT-proBNP水平隨之上升；NT-proBNP水平與手足口病重癥患兒心肺功能衰竭有關，死亡患兒的血清NT-proBNP水明顯高于同期存活患兒。Zhu等[17]報道，根據血清NT-proBNP水平判斷手足口病患兒病情嚴重程度的敏感性較好，可用于判斷患兒預后。由此可見，NT-proBNP水平與手足口病患兒病情的嚴重程度存在密切聯系，利用其甄別2期和3期患兒的靈敏度較高，有望作為重癥患兒心肺功能受累以及心肺功能衰竭預警的分子標志物。

3.3 腎素-血管緊張素系統(RAS) 研究發現，感染H7N9病毒患兒血清中的血管緊張素II(Ang II)水平顯著升高，且與患兒病情的嚴重程度呈正相關[18]。Lum等[19]對手足口病患兒和健康對照者血清中的Ang II、去甲腎上腺素(NA)水平進行檢測發現，手足口病患兒的上述兩項指標的水平均顯著高于健康對照者，重癥患兒的水平顯著高于輕癥患兒。Zhang等[20]報道，在手足口病模型小鼠感染EV71病毒后，其腦、骨骼肌以及肺等器官中的AngII和NA的含量隨著疾病的進展逐漸升高，因此認為RAS與手足口病重癥發病之間存在密切聯系。

4 手足口病危重癥評分

4.1 小兒危重病例評分(pediatric critical illness score，PCIS) Wang等[21]報道，采用PCIS對手足口病重癥患兒的病情嚴重程度進行評估并不能有效識別出大部分的危重癥患兒，根據PCIS識別出的危重癥患兒僅占6.1%，而實際發生肺水腫的患兒達14.6%。盡管PCIS對手足口病重癥患兒并發癥的發生和預后具有一定的預測作用，但無法對重癥患兒的病情嚴重程度進行準確評估。PCIS的評價指標共有10項，包括心率、收縮壓、呼吸、pH值、鈉離子、鉀離子、動脈血氧分壓、胃腸系統、肌酐或尿素氮、血紅蛋白。臨床研究表明，手足口病重癥患兒的動脈血氧分壓、電解質水平、腎功能、酸堿平衡、血紅蛋白以及胃腸系統等方面的變化并無特異性，因此單靠PCIS對患兒病情進行評估缺乏準確性。基于這種情況，重新建立一種適合我國國情且便于在基層醫療單位應用的手足口病患兒病情嚴重程度評分方法，才能達到快速、簡便、準確判斷患兒病情的目的。

4.2 兒童早期預警評分系統(pediatric early warning score，PEWS) PEWS具有流程簡單、操作難度低的優點，是目前臨床上評估患兒病情嚴重程度較為常用的方法之一。PEWS主要由3部分構成，即意識、心血管系統、呼吸系統。其中意識包括嗜睡、激惹、昏睡或昏迷等；心血管系統包括膚色、心率、毛細血管充盈時間；呼吸系統包括吸氧濃度以及呼吸頻率等[22]。其中一部分記0～3分，3個部分評估的總得分即為患兒的PEWS評分，PEWS評分越高表示患兒病情越嚴重。Liu等[23]報道，根據PEWS診斷手足口病患兒是否為危重癥的靈敏度為80%，特異度為100%，判斷的準確性高于PCIS評分。由于手足口病危重癥患兒通常會因神經系統并發癥累及心肺功能，所以采用PEWS評分評估病情更符合危重癥患兒的臨床特征。

4.3 手足口病重癥程度評分標準 有學者基于兒童死亡指數(pediatric index of mortality，PIM)以及重癥發熱兒童識別標準對手足口病重癥程度評分標準進行了整合，整合后的手足口病重癥評分標準包括心血管系統、呼吸系統、神經系統、白細胞計數、體溫等11項指標。上述指標囊括了患兒的體征、癥狀以及實驗室檢測指標，同時也對這些指標進行了權重調整，總分越高表示患兒的病情越嚴重。重新整合后的評分標準還可將適用范圍由手足口病危重癥患兒擴展至氣管插管以及機械通氣患兒或死亡患兒。張國珍等[24]報道，采用手足口病重癥程度評分標準對危重癥患兒病情的嚴重程度進行評分，更易于將其指標進行量化，也能較為客觀地對患兒的并發癥以及死亡的風險進行評估，有助于醫師及時識別手足口病重癥患兒并采取有效的治療措施。

4.4 小兒手足口病快速評分表 隨著人們對手足口病的重視，近年來針對該病重癥預警指標和評分系統的研究越來越多，與過去的預警指標相比，篩選出的新指標更具有客觀性和準確性，同時也更易于操作。張西凱等[25]報道，利用一項以PCIS評分和改良Glasgow昏迷評分等為基礎，結合手足口病患兒臨床特征研制出的手足口病快速評分表，對手足口病患兒病情的嚴重程度進行評估，其ROC曲線下面積達0.96，提示該評分表能夠比較準確地反映出手足口病患兒病情的嚴重程度；但另一方面，利用該評分表評定的2例非重癥手足口病患兒在返回家后因病情突然加重再次入院，最終經搶救無效死亡。因此，任何評估方法都不可能十全十美。手足口病危重癥患兒病情變化迅速，臨床上對初次評估為非危重癥的患兒不能大意，應告知其監護人密切觀察，發現病情變化及時就醫。

4.5 Brighton早期預警評分 Brighton早期預警評分主要包括患兒的行為意識、心血管狀態以及呼吸系統表現3個方面，每一方面評0～3分，評分越高表示患兒的病情越嚴重[26]。Brighton早期預警評分的優勢在于其評估的內容均是臨床觀察指標，不需要對化驗或者輔助檢查指標進行評分，評分所需時間較短，特異度較高，但存在靈敏度較低的問題，容易導致手足口病重癥患兒的漏診。

5 小 結

手足口病為一種多發生于5歲以下兒童的自限性疾病，重癥患兒具有病情進展迅速、病死率高的特點，因此一直受到高度關注。近年來，國內外學者對手足口病危重癥的預警評估(方法)進行了較多的探索和研究，不同的評估方法有著各自的優缺點，但臨床上診斷手足口病危重癥有著一定的時間窗，采用目前的評估方法往往無法做到及時預警。因此，繼續探索適用于臨床醫護人員甚至患兒監護人的高效評分系統，從而及時對手足口病危重癥患兒進行識別具有非常重要的意義。