歐盟體外診斷醫(yī)療器械分類監(jiān)管體系變化與思考

【作 者】周良彬，崔樂，程娟，黃穎

1 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所，廣州市，510663

2 中國食品藥品檢定研究院，北京市，100050

0 引言

20世紀(jì)90年代以來，歐盟的醫(yī)療器械主要通過有源植入醫(yī)療器械指令 90/385/EEC、醫(yī)療器械指令 93/42/EEC和體外診斷醫(yī)療器械指令98/79/EC[1]（in vitrodiagnostic medical devices directive，IVDD）的施行來實現(xiàn)監(jiān)管。隨著行業(yè)發(fā)展和科技新成果的引入，原有的三個指令監(jiān)管體系暴露出愈來愈多的問題，其中各成員國對指令的解讀分歧和實施差異，硅膠乳房植入物等器械事故的出現(xiàn)，暴露了原有法律體系的缺點，監(jiān)管的乏力，極大地破壞了患者、消費者和醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士對歐盟醫(yī)療器械安全性的信任。為適用行業(yè)和科技發(fā)展速度，避免同類質(zhì)量問題的重復(fù)發(fā)生，增強在EU供應(yīng)的醫(yī)療器械的安全性，增強各方面對歐盟醫(yī)療器械監(jiān)管體系的信心，保持其在醫(yī)療器械領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，2012年歐盟啟動了醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系的全面修訂更新。2017年，歷時五年的修訂工作結(jié)束，新版醫(yī)療器械條例(EU)2017/745（medical devices regulation，MDR）與體外診斷醫(yī)療器械條例(EU)207/746[2]（in vitrodiagnostic medical devices regulation，IVDR）發(fā)布，前者代替指令90/385/EEC和 93/42/EEC，后者代替98/79/EC。

兩個新條例致力于創(chuàng)建一個國際公認的健全透明及可持續(xù)的監(jiān)管框架，提升臨床安全性，為廠商創(chuàng)造更為公平的市場準(zhǔn)入機會。歐盟通過MDR的修訂發(fā)布，提高了對臨床調(diào)查的要求，對風(fēng)險進行管理以確保患者安全，加強了對醫(yī)療器械和體外診斷醫(yī)療器械整個生命周期的督查和管理，提高了透明度和可追溯性，明確分類和定義從而減少解讀歧義。此外，與指令相比，條例在各成員國可直接適用，不需要轉(zhuǎn)化為成員國國家法律，因而MDR和IVDR將降低整個歐盟市場可能出現(xiàn)釋法分歧的風(fēng)險。最終，新法規(guī)系統(tǒng)將有助于歐盟立法與技術(shù)進步、醫(yī)學(xué)變革和立法完善保持協(xié)調(diào)一致。

對體外診斷醫(yī)療器械而言，IVDR最大的變化涉及體外診斷醫(yī)療器械的風(fēng)險分類和認證機構(gòu)的職責(zé)，導(dǎo)致約有85%的體外診斷醫(yī)療器械需接受認證機構(gòu)的監(jiān)督，而IVDD指令中只有約20%。IVDR引入了一個和國際指南一致的風(fēng)險分類新系統(tǒng)，取代了IVDD附錄Ⅱ的清單A和清單B，強化了其IVD分類管理體系。IVDR參考引入了國際醫(yī)療器械法規(guī)協(xié)調(diào)組織（the global harmonization task force，GHTF）2011年在此工作組基礎(chǔ)上成立了國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇

（international medical device regulators forum,IMDRF），于2008年發(fā)布的包含在《IVD醫(yī)療器械的分類原則》[3]中的IVD產(chǎn)品風(fēng)險分類思路和體系，并以之為基礎(chǔ)明確各風(fēng)險分類對應(yīng)的監(jiān)管要求，完善了產(chǎn)品風(fēng)險監(jiān)管體系，以期實現(xiàn)風(fēng)險管理與合規(guī)成本的最優(yōu)平衡。

與MDR對原有產(chǎn)品分類監(jiān)管系統(tǒng)進行補充完善的修訂工作思路相比，IVDR中產(chǎn)品分類監(jiān)管系統(tǒng)的調(diào)整是根本的、方向性的，更為全面而深入，這一調(diào)整所引起的產(chǎn)品監(jiān)管要求變化的幅度更大，范圍更廣，制造商、使用方、監(jiān)管者在合規(guī)方面需要調(diào)整和跟進的工作也更多。因而，為了讓行業(yè)各方面更好地適應(yīng)法規(guī)變化，歐盟理事會將MDR的過渡期設(shè)置為4年的同時，給予了IVDR更長的過渡期，為5年。

產(chǎn)品風(fēng)險等級的劃分和確定，是各方面開展產(chǎn)品合規(guī)工作的基礎(chǔ)和起始點。IVDR這一全新IVD產(chǎn)品分類系統(tǒng)的建立和實施，勢必給歐盟地區(qū)醫(yī)療器械的生產(chǎn)、銷售、使用、監(jiān)管等相關(guān)活動帶來根本性的影響和沖擊，筆者旨在對歐盟IVDR這一監(jiān)管體系及其思路做一系統(tǒng)分析，為給我國相關(guān)工作提供參考和借鑒。

1 IVDR分類監(jiān)管體系

1.1 分類監(jiān)管文件系統(tǒng)

IVDR分為正文和附錄兩大部分，其中正文一共10章113條，分別對法規(guī)基本概念、產(chǎn)品上市責(zé)任、產(chǎn)品追溯監(jiān)管、公告機構(gòu)、分類與符合性評估、臨床與性能評估、上市后產(chǎn)品監(jiān)管、監(jiān)管組織協(xié)調(diào)合作、數(shù)據(jù)安全、法規(guī)實施等方面明確了要求；為了進一步明確正文條款相關(guān)要求，提高其可執(zhí)行性，IVDR在正文基礎(chǔ)上增加了15個附錄，涉及產(chǎn)品基本安全性和性能、技術(shù)文檔、上市后監(jiān)管、信息提交、公告機構(gòu)要求、分類規(guī)則、符合性評估等方面內(nèi)容。

IVDR的分類監(jiān)管要求主要集中在正文第5章“分類與符合性評估”第47條“器械分類”、第48條“符合性評估程序”，以及第7章“上市后監(jiān)管、警戒和市場監(jiān)管”第80條“上市后監(jiān)督報告”、第81條“定期安全性報告”，分類規(guī)則則在附錄Ⅷ中進行規(guī)定。IVDR[2]作為基礎(chǔ)文件和依據(jù)，首先在正文中建立基本的分類監(jiān)管要求：第47條“器械分類”對IVD分類系統(tǒng)的基本要素做了明確，包括基本原則、管理類別、分類程序；第48條“符合性評估程序”則針對不同管理類別明確了其符合性評估要求；第80條“上市后監(jiān)督報告”、第81條“定期安全性報告”則對不同管理類別產(chǎn)品的上市后報告要求做了規(guī)定。IVDR附錄Ⅷ則針對產(chǎn)品不同的預(yù)期用途，給出了對應(yīng)的IVD器械分類規(guī)則，同時明確了這些規(guī)則的適用思路和邏輯。

為了幫助規(guī)則使用者盡快理解和掌握附錄Ⅷ的分類規(guī)則，同時協(xié)調(diào)各方對規(guī)則的解讀一致性，依據(jù)條例建立的咨詢醫(yī)療器械協(xié)調(diào)組（medical device coordination group,MDCG）為保障規(guī)則的順利實施于2020年11月制定發(fā)布了指南文件[4]，對規(guī)則相關(guān)的定義、使用原則進行了具體闡述，并對產(chǎn)品分類規(guī)則進行了逐條解析和舉例說明。該文件雖然不是法律文件，但對于IVDR所建立分類規(guī)則的實施具有重要的指導(dǎo)意義，可切實提高規(guī)則的執(zhí)行效率和解讀一致性。

1.2 分類監(jiān)管框架

IVDR的正文第47條明確，IVD器械根據(jù)預(yù)期用途及內(nèi)在風(fēng)險分為A、B、C和D類共四類，風(fēng)險水平依次由低到高，產(chǎn)品的分類規(guī)則在條例的附錄Ⅷ中具體說明。制造商在開展產(chǎn)品上市前合規(guī)活動之初，應(yīng)首先根據(jù)附錄中分類規(guī)則劃分產(chǎn)品管理類別，并在提交的資料中進行明確。制造商與公告機構(gòu)如因附錄Ⅷ中規(guī)則的應(yīng)用發(fā)生分歧，應(yīng)將爭議事項提交該制造商商業(yè)注冊地所屬成員國的主管當(dāng)局裁定。

歐盟理事會可應(yīng)成員國請求或自發(fā)，在咨詢醫(yī)療器械協(xié)調(diào)組之后，以執(zhí)行性法案的方式，決定：（a）應(yīng)用附錄Ⅷ確定某一器械、某一類器械或某一器械組的分類；（b）基于新的技術(shù)證據(jù)，或上市后警戒和市場監(jiān)管活動獲得的信息，出于公共健康的理由，以減損附錄Ⅷ的方式，對某一器械、某一類器械或某一組器械進行重新分類。另一方面，為了確保附錄Ⅷ規(guī)則實施的一致性，考慮到相關(guān)技術(shù)委員會的技術(shù)意見，理事會可以采用必要程度的執(zhí)行法案，以解決解讀分歧和實際實施的相關(guān)問題。

針對不同管理類別和產(chǎn)品特性，IVDR明確提出了與其風(fēng)險水平對應(yīng)的監(jiān)管要求，基本要求，如表1所示。

表1 IVDR中管理類別與監(jiān)管要求對應(yīng)關(guān)系Tab.1 Correspondence between classes and regulatory requirements in IVDR

IVDR第48條第5款、第6款規(guī)定，在對D類IVD器械進行符合性評估時，除了公告機構(gòu)，還需要一家特定歐盟參考實驗室的參與，以驗證廠商宣稱的性能和審核器械是否符合適用的統(tǒng)一規(guī)范。此外，對于目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的D類創(chuàng)新型器械，必須由一個獨立的專家小組對廠商提交的性能表現(xiàn)評估報告發(fā)表意見（見第48條第6款）。

另一方面，針對特定類型的IVD器械，IVDR在分類管理基礎(chǔ)上提出了額外的相關(guān)要求，其中：對于B類/C類/D類的自測器械和床旁檢測器械，附錄Ⅸ第5.1小節(jié)適用于其技術(shù)文檔的評估；對于伴隨診斷器械（通常為C類或D類），附錄Ⅸ第5.2小節(jié)適用于其技術(shù)文檔的評估，C類的伴隨診斷器械同時適用附錄Ⅸ第4.1～4.8小節(jié)，公告機構(gòu)在評估過程中應(yīng)按附錄Ⅸ5.2小節(jié)和附錄Ⅹ第3節(jié)（k）規(guī)定的程序咨詢負責(zé)藥品管理的主管當(dāng)局。

此外，作為提高產(chǎn)品可追溯性的關(guān)鍵舉措，IVDR中對各個管理類別產(chǎn)品的UDI實施要求提出了相關(guān)要求：配發(fā)UDI的工作必須在IVDR生效日（2022年5月26日）之前完成；標(biāo)簽上加貼UDI時限，則根據(jù)產(chǎn)品類別有所不同，分別為D類-2023年5月26日、B類/C類-2025年5月26日和A類-2027年5月26日，在上述日期之前，廠商可自行選擇在器械上加貼UDI，但是不作強制要求；對于可重復(fù)使用的器械，條例要求在器械上直接標(biāo)刻UDI，其時限為標(biāo)簽加貼UDI時限的兩年后。

需要注意的是，各個管理類別的產(chǎn)品在符合性評估工作相關(guān)的公告機構(gòu)、參考實驗室、專家小組（見表1）完成指定或組建工作之前，將無法完成符合性評估工作進而投放市場。然而，完成這些配套工作需要較長時間，如認證機構(gòu)的指定過程可能需要18個月甚至更長，且需要成員國和歐盟有關(guān)部門的評定員參與。有鑒于此，歐盟理事會為IVDR設(shè)置了為期5年的過渡期，并制定了過渡期相關(guān)規(guī)定，分步驟實現(xiàn)法規(guī)的新舊交替，以避免市場受到擾亂，確保從指令向條例的順利過渡。在過渡期內(nèi)，依照IVDD認證的產(chǎn)品和依照IVDR認證的產(chǎn)品可能在市場上共存，二者均享有同等的法律地位，公開招標(biāo)采用的資格標(biāo)準(zhǔn)中不可出現(xiàn)任何歧視。

1.3 分類規(guī)則

IVDR附錄Ⅷ分為實施規(guī)則和分類規(guī)則兩部分，其中實施規(guī)則是對分類規(guī)則的分類依據(jù)、適用原則進行明確，分類規(guī)則部分則匯總了對相同或相似風(fēng)險類型的產(chǎn)品進行歸納并明確其管理類別的具體分類規(guī)則。

1.3.1 實施規(guī)則

實施規(guī)則共計十條，主要分為以下三方面內(nèi)容：

（1）分類依據(jù)：分類規(guī)則的實施由器械的預(yù)期用途決定。

（2）器械的配合使用：與器械配合使用的器械（含附件類），分類規(guī)則單獨適用；驅(qū)動或影響器械使用的軟件，與該器械為同一類別，獨立軟件類器械，獨立分類；器械的校準(zhǔn)品類別與該器械相同；定值質(zhì)控品，與對應(yīng)器械類別相同。

（3）分類規(guī)則的適用：綜合考慮所有適用的規(guī)則；器械具有多個預(yù)期用途，使其依據(jù)規(guī)則具有多個管理類別時，按最高類別確定分類；不同規(guī)則適用同一器械，則適用得出最高管理類別的規(guī)則；每條分類規(guī)則均適用于一線試劑、確證試劑和補充試劑。

1.3.2 分類規(guī)則

IVDR附錄Ⅷ以預(yù)期用途為依據(jù)，以風(fēng)險分析為思路，對IVD領(lǐng)域產(chǎn)品進行風(fēng)險特征的歸納總結(jié)，形成了7條IVD產(chǎn)品分類規(guī)則。

作者基于IVDR附錄Ⅷ及MDCG指導(dǎo)文件，對分類規(guī)則的主要內(nèi)容、分類思路及其起草思路和邏輯進行了總結(jié)分析，列于表2。如表所示，規(guī)則1至規(guī)則5，是以管理類別（風(fēng)險水平）由高到低的順序?qū)VD類產(chǎn)品進行了歸納總結(jié)，并對其中分類風(fēng)險點進行了明確。規(guī)則6所表述的是“其他”產(chǎn)品，即不適用規(guī)則1～規(guī)則5的產(chǎn)品；規(guī)則7專用于非定值質(zhì)控品，該類產(chǎn)品在前面的分類規(guī)則及實施規(guī)則中均未涵蓋述及（定值質(zhì)控品的分類在實施規(guī)則中已明確）。

表2 IVDR分類規(guī)則基本情況Tab.2 Overall situation of IVDR classification rules

作為從邏輯上對整個分類系統(tǒng)進行兜底的規(guī)則，規(guī)則6是否囊括所有“其他”產(chǎn)品？新出現(xiàn)的產(chǎn)品類型是否自動按規(guī)則6劃分為B類？筆者認為視情況而定，如IVDR第47條所要求，制造商和公共機構(gòu)的意見出現(xiàn)分歧，或者主管當(dāng)局覺得有必要，均可以由主管當(dāng)局咨詢MDCG之后進行分類及重新分類。

2 分類監(jiān)管體系修訂思路

IVDR分類監(jiān)管體系的分類規(guī)則源自于IMDRF的IVD分類規(guī)則基本框架和思路，細節(jié)方面根據(jù)其監(jiān)管思路做了補充完善，形式和表述則按照IVDR法規(guī)整體起草思路做了修改。該體系的基本分類思路是基于產(chǎn)品的風(fēng)險水平，主要考慮產(chǎn)品所提供的信息對于臨床診斷的重要性，以及檢測結(jié)果的錯誤給公共健康和/或個人健康帶來的危害。

與原有的IVDD清單式分類管理體系相比，IVDR的分類監(jiān)管系統(tǒng)，具有以下幾方面特點：

（1）在歐盟這一醫(yī)療器械最大的銷售市場和生產(chǎn)商聚集地率先接軌和實踐國際監(jiān)管思路（IMDRF的IVD分類思路尚未在中美日等國家引入），體現(xiàn)了其修訂法規(guī)的一個重要目標(biāo)——保持國際器械監(jiān)管者先行者地位；

（2）從具體化的清單制走向原則化的規(guī)則制，這一變革中既有大量新產(chǎn)品類型的補充，又有產(chǎn)品風(fēng)險分析思路和監(jiān)管原則的歸納精煉，更加利于適應(yīng)高速、高效率且復(fù)雜化的行業(yè)發(fā)展新趨勢，有力地呼應(yīng)了其法規(guī)修訂的另一出發(fā)點——適用行業(yè)和科技發(fā)展速度；

（3）通過分類監(jiān)管體系的整體調(diào)整，根本上實現(xiàn)了歐盟整體提高IVD產(chǎn)品監(jiān)管要求的工作思路，B類/C類/D類產(chǎn)品的符合性評估均需要公告機構(gòu)的認證，D類產(chǎn)品還需要歐盟參考實驗室的驗證，與IVDD中僅清單A和清單B所列產(chǎn)品需要公告機構(gòu)認證相比，相當(dāng)大比例產(chǎn)品的監(jiān)管要求趨于嚴(yán)格，體現(xiàn)了歐盟加強監(jiān)管，重塑、增強市場對歐盟器械監(jiān)管體系信心的初衷；

（4）IVDR作為可在成員國直接適用的法規(guī)，歐盟在其中正文和附錄中明確了分類監(jiān)管體系的相關(guān)要求和規(guī)則，并且由MDCG編寫并發(fā)布了詳盡的規(guī)則解讀指南，有利于提高規(guī)則的可行性，避免原有法規(guī)的其中一個弊端——各執(zhí)行方的解讀分歧；

（5）床旁診斷、伴隨診斷、一線試劑、確證試劑、補充試劑等概念的系統(tǒng)引入及其針對性監(jiān)管要求的明確，及時地納入了行業(yè)發(fā)展新動態(tài)和，體現(xiàn)了監(jiān)管新思路；

（6）歐盟參考實驗室、MDCG等歐盟層面監(jiān)管輔助機構(gòu)的建立和運行，一定程度上體現(xiàn)了歐盟整體層面的管理水平提高和管理組織強化。

3 借鑒意義

目前，我國的IVD產(chǎn)品分類監(jiān)管體系，采取的是規(guī)則與目錄結(jié)合的形式。現(xiàn)行的IVD產(chǎn)品分類規(guī)則，來自2014年版《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）[5]，其中對IVD產(chǎn)品分類規(guī)則進行了明確表述，按風(fēng)險程度高低，對第一類（2類情形）、第三類（8類情形）產(chǎn)品的產(chǎn)品類型進行了歸納，其他產(chǎn)品則劃為第二類，此外，還對規(guī)則特殊情況進行了規(guī)定。2017年，食藥總局發(fā)布《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號）[6]，對分類程序相關(guān)條款的內(nèi)容進行了調(diào)整。目錄部分，則以《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》為基礎(chǔ)，根據(jù)監(jiān)管實踐進行動態(tài)調(diào)整，2017年《總局關(guān)于過敏原類、流式細胞儀配套用、免疫組化和原位雜交類體外診斷試劑產(chǎn)品屬性及類別調(diào)整的通告（2017年第226號）》、2020年《國家藥監(jiān)局關(guān)于調(diào)整，〈6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）〉部分內(nèi)容的公告（2020年 第112號）》兩次發(fā)文對子目錄部分內(nèi)容進行調(diào)整，補充細化了部分品種，同時對部分產(chǎn)品的管理類別進行了調(diào)整，如2020年112號文[7]中將29個Ⅲ類產(chǎn)品的管理類別調(diào)為了Ⅱ類。綜上所述，我國IVD產(chǎn)品的分類監(jiān)管體系一直以來都采取規(guī)則指導(dǎo)下的分類目錄制，結(jié)合監(jiān)管需求和經(jīng)驗進行適時的動態(tài)調(diào)整。

我國和歐盟的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系和執(zhí)行系統(tǒng)在整體上都存在一定差異，因此各自選取了適應(yīng)其監(jiān)管需要的IVD分類監(jiān)管體系。雖然在具體操作層面存在差異，作者認為歐盟本次法規(guī)修訂工作中的一些思路，仍然對我國IVD分類監(jiān)管體系持續(xù)完善工作具有借鑒意義：

（1）注重與國際監(jiān)管思路的接軌，以利于促進行業(yè)及產(chǎn)品的國際化發(fā)展；

（2）高度概括性的分類規(guī)則的歸納總結(jié)，有利于監(jiān)管體系具有較強的靈活性和較大的操作空間，以及更為寬泛的容納性，結(jié)合適時地補充更新，能更好地適應(yīng)行業(yè)發(fā)展速度；

（3）規(guī)則作為概括性的原則文件，協(xié)調(diào)各個執(zhí)行方以取得一致的解讀，是保障規(guī)則實施效果的關(guān)鍵點；

（4）目錄或清單，作為規(guī)則或原則的具體化文件，其優(yōu)勢在于內(nèi)容具體，操作性強，易于執(zhí)行，但表述的具體化也使其靈活性相對較差，滯后性較明顯，易落后于新業(yè)態(tài)新趨勢，因此該類系統(tǒng)需注重動態(tài)調(diào)整，以適應(yīng)變化；

（5）基于行業(yè)對現(xiàn)有法規(guī)的適應(yīng)情況與法規(guī)執(zhí)行實際效果，及時從整體層面進行調(diào)整，對保持監(jiān)管體系有效運行有重要意義，就像本次IVDR整體提高了IVD大批產(chǎn)品的監(jiān)管要求。