耐藥肺結核全口服治療方案研究的現狀和展望

周文強 張爽 初乃惠

耐藥結核病是結核病控制面臨的重大挑戰。2020年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)全球結核病報告顯示，2019年全球估算新發耐多藥/利福平耐藥結核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)患者約46.5萬例，治療覆蓋率僅為38%，治療成功率僅為57%[1]。既往包含二線注射劑的耐藥肺結核治療方案的耐受性差、藥物不良反應發生率高，治療結果差強人意。隨著抗結核新藥的問世，耐藥肺結核的全口服化學治療方案的研究相繼取得了良好的治療效果。

2019年12月WHO關于耐藥結核病治療重大變化的快速通告推薦，既往未接受過二線抗結核藥物[包括貝達喹啉(Bdq)]治療，且無氟喹諾酮類藥物耐藥、非多發結核病病變或重度肺外結核的MDR/RR-TB患者，首選含Bdq的全口服短療程化學治療方案，并建議在國家結核病防治規劃中對這部分患者逐步停用含注射劑的短療程化學治療方案[2]。“全口服、毒性小、更有效、少住院”將是全新耐藥結核病化學治療方案設計的基本考量和原則[3]。目前，全球耐藥結核病全口服治療方案研究開展的如火如荼，我國作為結核病高負擔國家，擁有大量可供研究的病例，但我國耐藥肺結核的治療覆蓋率僅為21%，遠低于全球平均水平(38%)，2017年登記耐藥肺結核患者的治療成功率也僅為54%[4]，低于全球平均水平(57%)。這一方面與我國尚未推廣使用全口服治療方案，制約了耐藥肺結核患者治療積極性有關；同時也反映了我國在該領域進行的探索不足。筆者將對耐藥結核病全口服治療方案的研究現狀及進展進行闡述。

一、耐藥肺結核化學治療藥物

《耐藥結核病化學治療指南(2019年)》[3]在WHO相關指南的基礎上，將抗結核藥物分組為利福平敏感和利福平耐藥肺結核治療藥物。利福平敏感的耐藥肺結核治療藥物分為一線抗結核藥物和二線抗結核藥物,利福平耐藥肺結核治療藥物分為A、B、C三組。一線抗結核藥物包括：異煙肼(INH，H)與高劑量異煙肼(Hh)、利福霉素類藥物[利福平(R)、利福噴丁和利福布汀]、C組的乙胺丁醇(EMB，E)和C組的吡嗪酰胺(PZA，Z)。二線抗結核藥物包括A組的左氧氟沙星(Lfx)和莫西沙星(Mfx)、Bdq、利奈唑胺(Lzd)；B組的氯法齊明(Cfz)和環絲氨酸(Cs)；C組的德拉馬尼(Dlm)、阿米卡星(Am)或卷曲霉素(Cm)、丙硫異煙胺(Pto)和對氨基水楊酸(PAS)。以上A、B、C三組藥物的分組原則及組內的先后順序是根據藥物的殺菌活性、安全性及敏感的可能性三者綜合給出，因此，在制定化學治療方案的時候需根據此順序選擇藥物。

二、利福平敏感的耐藥肺結核全口服治療方案

利福平敏感的肺結核包括利福平敏感的單耐藥和多耐藥患者，選擇藥物的原則是一線抗結核藥物應盡量選擇，不能組成4種藥物的有效方案時可選擇二線藥物，強化期至少選擇4種、鞏固期至少選擇3種有效的一線抗結核藥物，總療程一般為9～12月。

異煙肼單耐藥肺結核也是耐藥肺結核治療的重點。研究顯示，對于異煙肼單耐藥肺結核患者，在(H)R-Z-E方案的基礎上加入氟喹諾酮類藥物，可明顯提高治療的成功率[aOR(95%CI)：2.8(1.1～7.3)],因此，此類患者推薦的全口服治療方案為6～9R-Z-E-Lfx，已知或懷疑Lfx耐藥的患者，方案為6～9R-Z-E，不建議加用二線注射劑[5]。

三、利福平耐藥肺結核全口服方案的探索與思考

根據治療療程的不同，利福平耐藥肺結核的治療方案分為長程方案和短程方案。長程方案是指療程為18～20個月的治療方案，可為標準化或個體化，適用于所有利福平耐藥肺結核患者。短程方案是指療程為9～12個月的耐多藥和利福平耐藥肺結核治療方案，為標準化方案。對于具體患者的方案選擇，應根據其藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果、治療史、并發癥，以及經濟狀況、耐受性等諸多因素綜合考量，優先選擇短程治療方案。

(一)長程全口服方案

本方案是至少由4種有效抗結核藥物組成的18～20個月的治療方案，強化期為6～8個月，鞏固期為12個月。方案中應包括所有A組藥物(Lfx和Mfx為同一類藥物，組成方案時只能選擇1種)和至少1種B組藥物，如果不能單純由A組和B組藥物組成，則添加C組藥物，口服藥物優先于注射劑。本方案的優勢在于增加耐藥肺結核患者，特別是復治患者治療成功的可能性，降低其死亡風險；保證肺部病變在足夠長的時間內獲得較為完善的修復；盡可能殺滅持留菌，有效阻止內源性復發。但長期聯用多種藥物也會導致藥物不良反應發生風險增高、經濟負擔加重、全程治療依從性變差[6]。

(二)含注射劑短程全口服方案的過渡期

由于長療程治療方案的弊端和抗結核新藥的研發，安全、有效的短程治療方案已成為目前研究的趨勢。2010年，Van Deun等[7]報道了在孟加拉國采用9個月短程化學治療方案治療耐多藥肺結核的療效，獲得了87.8%的無復發治愈率。至此，拉開了短程化學治療方案研究的序幕。隨后，喀麥隆、尼日爾等國家，以及國際防癆和肺部疾病聯合會(The Union)相繼使用孟加拉國短程方案取得了更好的療效，治療成功率超過90%[8-9]。基于這些研究結果，WHO在2016年更新版指南中推薦，對于接受二線抗結核藥物治療<1個月、對氟喹諾酮類藥物和注射類藥物敏感的MDR/RR-TB患者，采用短程方案，由高劑量Mfx、Cfz、PZA和EMB組成，在強化期采用卡那霉素、Pto和高劑量INH，強化期為4～6個月，鞏固期為5個月[10]。

對于中國的研究者和患者來說，本方案的優點是費用低、經濟壓力較少、療程短，但缺點也是顯而易見的，如注射劑使用不方便，難以找到注射的場所等；其次，二線注射藥物和高劑量的其他藥物，不良反應發生率較高，致使患者不能堅持完成療程；三是相當一部分患者無法接受氯法齊明造成的皮膚紅染；四是藥品種類較多，患者接受率較低。因此，我國采用孟加拉國方案治療的患者較少。

(三)全口服短程方案的摸索期

鑒于注射類藥物不良反應的發生率高、耐受性差的問題和抗結核新藥研究的最新進展，采用全口服化學治療方案已成為研究熱點。對南非電子耐藥結核病登記(EDRWeb)的10 152例耐多藥肺結核患者的個體醫療記錄分析，包括了891例使用含Bdq的全口服短程方案患者、987例使用含注射劑標準治療方案患者，結果顯示，全口服短程方案的治療成功率明顯高于含注射劑的標準短程方案[11]。含Bdq方案比含注射劑方案成本效益比更高，短程方案成本降低18%～20%，長療程方案成本降低49%～54%[12]。

基于上述研究結果，2019年12月WHO關于耐藥結核病治療重大變化的快速通告推薦，對符合條件的耐藥肺結核患者，首選含Bdq的全口服短療程化療方案[2]。同年，南非衛生部頒布的RR-TB管理臨床參考指南推薦RR-TB患者采用9～11個月的全口服短程方案[4～6Bdq(6 m)-Lzd(2 m)-Cfz-Lfx-Hh-Z-E/5Lfx-Cfz-Z-E； 4～6個月的強化期，6個月的Bdq，2個月的Lzd，5個月的鞏固期]，或18～20個月的長程全口服方案[13]。2020年WHO結核病實用指南模塊4中指出，對于確診的符合條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結核藥物治療不超過1個月，可以排除對氟喹諾酮類藥物耐藥的患者)，建議使用9～12個月含Bdq的全口服方案[4～6Bdq(6 m)-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E][11]。

短程方案的優勢在于療程短，治療費用較低，患者治療依從性好，治愈率較高，但其適用條件較為嚴苛，符合條件的患者較少。盡管WHO最新指南推薦在短程方案中以Bdq替代注射類藥物[11]，但是研究表明約5%的患者可能對Bdq初始耐藥，另有5%的患者在治療中可能產生耐藥[14]。這限制了含有Bdq的短療程化療方案的使用。

Bdq于2020年1月在我國商業化使用。鑒于其價格昂貴，但對于耐多藥肺結核治療中的關鍵性作用，部分地區將耐多藥肺結核納入門診特殊病管理，這大大降低了患者的負擔。但仍有大部分地區沒有將其納入報銷范圍，患者難以選擇含Bdq的短程治療方案。對于這部分患者，可以考慮應用Lzd代替Bdq。因此，如果以Lzd替代注射劑的短程方案安全、有效，則Bdq可作為二線注射類藥物和對Lzd有禁忌或治療失敗的利福平耐藥肺結核患者的選擇。關于Lzd替代注射劑的研究較少，需要更大規模的隊列研究證明其是否可安全取代短程方案中的二線注射類藥物，并保護氟喹諾酮類藥物免受獲得性耐藥的影響。目前，筆者所在團隊正在開展此方面研究。

(四)超短程全口服化學治療方案的探索

Nix-TB研究是一項開放、單臂研究，納入了109例廣泛耐藥肺結核和難治性耐多藥肺結核患者，給予BPaL方案(B為Bdq，Pa為PA-824，L為Lzd)，分別有89%和92%的患者獲得了支持性結果，結束后隨訪6個月有90%的患者達到良好的治療結局[15]。基于Nix-TB的良好治療結果，2020年WHO結核病實用指南模塊4中推薦，在實施性條件下，6～9個月的BPaL方案可用于治療對氟喹諾酮類藥物耐藥、既往未暴露于Bdq和Lzd或暴露時間短于2周的耐多藥肺結核患者[11]。

盡管該項研究取得了巨大的成功，其療程更短，只有6個月。但方案中Lzd相關的不良反應發生率高，81%的研究對象發生周圍神經病變，48%發生骨髓抑制。為了進一步探索Lzd的最佳劑量和療程，TB-Alliance在Nix-TB研究的基礎上開展了ZeNix研究。該研究分為4個平行組，在Bdq(B)和PA-824(Pa)保持不變的基礎上，分為Lzd 1200 mg 26周、Lzd 1200 mg 9周、Lzd 600 mg 26周和Lzd 600 mg 9周，主要研究終點為隨訪至治療結束后6個月的細菌學失敗、復發或臨床失敗的發生率。目前該研究已經進入數據分析階段，最終結果尚未公布。若研究表明利奈唑胺600 mg 9周治療組與1200 mg 26周治療組療效相當，這必將進一步改寫國際超短程全口服方案的指南。

但該研究的治療方案在我國的適用性還有待商榷。首先，PA-824尚未在我國上市，Lzd沒有治療耐藥肺結核的適應證，且Bdq和Lzd費用較高。另外，該研究的樣本量太少，目前還不適合大規模推廣，仍需更多臨床試驗數據加以驗證。

四、未來全口服化學治療方案研究展望

目前全球范圍內正在進行多項以抗結核新藥為核心的全口服短程化學治療方案的研究，期待在現有方案的基礎上，發現組合藥物更少、療程更短、療效和安全性更好的全口服方案。

(一)國內開展的研究

1.TB-TRUST研究和TB-TRUSTplus研究：TB-TRUST研究是復旦大學附屬華山醫院開展的一項根據PZA分子藥敏試驗結果分組的隨機對照研究。PZA敏感組采用24周Lfx-Lzd-Cs-Z，PZA耐藥組采用36周Lfx-Lzd-Cs-Cfz；如治療16周或20周痰菌不陰轉，則各延長4～8周。對照組為WHO推薦的9～11個月的短程含注射劑的方案。TB-TRUSTplus研究是在TB-TRUST研究的基礎上引入了Bdq。根據PZA分子藥敏試驗結果分為3組，PZA敏感組采用24周Bdq-Lzd-Cs-Z；PZA耐藥組采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz；PZA敏感性未知組采用36周Bdq-Lzd-Cs-Cfz-Z。其主要研究目的是評價PZA敏感組超短程化學治療方案的無復發治療成功率。

2.GCP-TB研究：該研究是筆者所在研究團隊開展的一項多中心隨機對照研究，對照組為WHO推薦的含注射劑的9～11個月的短程方案，試驗組分為2組，一組為Lzd替代注射劑的全口服方案，一組為A組+B組的5種藥品全口服方案。主要結局指標為痰菌陰轉情況。

另外，國內還有多個團隊正在開展短程化學治療方案的研究。這些研究的治療方案基于中國患者的用藥習慣、藥物的可及性和藥物不良反應的發生情況制定，可能會更好地適應我國國情。

(二)國外開展的研究

目前，全球基于Bdq、PA-824、Lzd等開展了多項研究，如NC-005、SimpliciTB、STRAEM-Ⅱ、MDR-END、NEXT、endTB和endTB-Q、TB-PRACTECAL、BEAT-TB等。這些研究開創了耐藥肺結核治療的新紀元，期待其取得成功，為結核病患者提供更優的治療方案。

五、結語

隨著抗結核新藥的不斷研發上市，全球對耐藥肺結核治療新方案的臨床試驗成果陸續更新，治療方案正向短程化、全口服、安全有效的趨勢發展。這對改善耐藥肺結核的治療及預后，乃至終止結核病都是一個很好的態勢。但結核分枝桿菌耐藥進化的速度遠遠超過新藥研發的腳步，因此，合理使用現有藥物，將其組合成有效的治療方案仍是臨床科研人員需要努力的方向。同時，我國開展新藥物新方案研究的熱度遠不及西方發達國家，WHO指南也少有符合我國國情的臨床研究證據，這使得新方案在我國的實施推廣遭遇不同程度的“水土不服”。因此，我國結核界同仁應抓住契機，整合資源，開展國際認可的、有中國特色的臨床研究，為早日終止結核病，實現健康中國夢貢獻力量。